中性粒细胞在抗结核免疫中的作用

熊坤龙，程训佳，张文宏，王菲菲

1. 复旦大学基础医学院病原生物学系，上海 200032； 2. 复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

结核病是结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tuberculosis)感染引起的传染性疾病。全球约1/3人口(20亿人)感染结核分枝杆菌，活动性结核病患者约1 500万，病死率一直居单一传染病之首。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)数据表明，与2014年相比，2015年结核病疫情加重，约有1 040万新发病例和180万死亡病例[1]。结核病的发生常与机体免疫保护不足有关，但过度免疫反应又会造成机体病理损伤[2]。近年来研究表明，中性粒细胞参与结核分枝杆菌感染早期的天然免疫应答，以及感染中适应性免疫的诱导和调节；同时中性粒细胞参与机体的病理损伤过程。本文综述中性粒细胞在抗结核免疫中的作用及相关机制的最新研究进展。

1 中性粒细胞在抗结核免疫中的保护作用

1.1 中性粒细胞在天然免疫反应中的作用

1.1.1中性粒细胞对免疫细胞的募集作用病原菌侵入机体后，中性粒细胞会迅速到达感染部位，进而活化并分泌大量趋化因子，包括白细胞介素8(interleukin 8，IL-8)/CXCL8、生长调节致癌基因α(growth-regulated oncogene α，GROα)/CXCL1、γ干扰素诱导单核因子(monokine induced by interferon γ，MIG)/CXCL9、γ干扰素诱导蛋白10(interferon γ-inducible protein 10，IP-10)/CXCL10、干扰素诱导T细胞α趋化因子(interferon inducible T cell α chemoattractant，ITAC)/CXCL11、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)/CCL2、巨噬细胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)/CCL3和MIP-1β/CCL4[3]。这些趋化因子对多种免疫细胞有定向趋化作用，包括中性粒细胞、单核细胞、树突细胞(dendritic cell，DC)、抗原呈递细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞、Th1细胞、Th17细胞。其中，中性粒细胞分泌趋化因子能进一步放大其自身招募作用[4]。

1.1.2中性粒细胞的吞噬和凋亡在抗结核免疫中的作用中性粒细胞到达感染部位后，直接或通过Fcγ受体、补体受体识别入侵的结核分枝杆菌，继而发挥吞噬作用。中性粒细胞吞噬入侵的结核分枝杆菌后，通过直接分泌杀菌物质和释放活性氧(reactive oxygen species，ROS)杀菌。这些杀菌物质包括组织蛋白酶G(cathepsin G)、弹性蛋白酶、蛋白酶3、杀菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein，BPI)、防御素﹝如人中性粒细胞蛋白1～3(human neutrophil proteins 1-3，HNP-1-3)﹞、抗菌肽(cathelicidin) LL-37、乳铁蛋白、溶解酶素[5]。通过吞噬溶酶体膜上的NADPH氧化酶复合体，中性粒细胞产生超氧化物、过氧化氢等ROS，还通过髓过氧化物酶产生毒性中介物次氯酸，这些物质均参与了中性粒细胞对结核分枝杆菌的杀灭[6]。

吞噬诱导细胞死亡(phagocytosis-induced cell death，PICD)是机体通过胞葬作用清除死亡中性粒细胞的机制[7]。中性粒细胞吞噬细菌的补体或外包抗体引发PICD，导致中性粒细胞吞噬结核分枝杆菌后迅速凋亡，继而被巨噬细胞识别、吞噬，从而减少死亡中性粒细胞对机体组织的溶解毒害。吞噬结核分枝杆菌的中性粒细胞凋亡还能加速DC获取结核分枝杆菌、转移至淋巴结、激活CD4+T细胞的速度[8]，增强机体抵抗作用。中性粒细胞吞噬病原体后迅速凋亡并被巨噬细胞吞噬，也有利于免疫细胞新陈代谢迅速完成，避免死亡细胞产生的毒性物质对宿主组织的持续损伤。

中性粒细胞凋亡也是机体对抗结核分枝杆菌有效免疫反应中的重要一环。结核分枝杆菌感染有抑制中性粒细胞凋亡的作用，而中性粒细胞凋亡有利于机体控制感染。目前研究表明，结核分枝杆菌感染后的机体损伤程度与吞噬细胞凋亡具有明确相关性，抑制吞噬细胞凋亡有利于结核分枝杆菌的生存和增殖[8]。

1.1.3中性粒细胞通过形成结核肉芽肿帮助宿主抗结核分枝杆菌感染中性粒细胞不仅可通过吞噬包裹限制结核分枝杆菌，还可通过其他复杂机制帮助机体抗结核分枝杆菌感染，如参与宿主早期结核肉芽肿的形成。中性粒细胞是构成早期结核肉芽肿的主要炎性细胞之一。早期结核肉芽肿的产生需肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，以及TNF-α拮抗细胞因子IL-10、TNF-α协同细胞因子IFN-γ等参与[9-10]，而TNF-α、IL-10、IFN-γ均能由中性粒细胞产生。结核肉芽肿不仅有物理隔绝结核分枝杆菌的作用，还可使结核分枝杆菌承受营养缺乏、氧化物质氧化、氮中间物毒害、氧不足等方面的压力[9]。

1.1.4中性粒细胞通过形成胞外陷阱帮助宿主抗结核分枝杆菌感染中性粒细胞抗结核分枝杆菌感染的另一个机制是形成中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)。NET是区别于坏死和凋亡的另一种中性粒细胞死亡方式，其以死亡中性粒细胞释放的DNA为骨架，同时结合组蛋白、嗜天青颗粒、髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等，形成网状结构，可捕捉入侵的结核分枝杆菌，限制其扩散和传播，并能增加其中抗菌物质的有效浓度以促进机体杀菌。结核分枝杆菌感染诱导产生的NET还可有效隔绝结核分枝杆菌毒性成分与周围宿主组织直接接触，保护宿主组织不受侵害[11]。

1.2 中性粒细胞在适应性免疫反应中的作用

1.2.1中性粒细胞通过自身转化和调节T细胞增殖、分化、死亡在抗结核免疫中发挥作用与DC特异性表达分子标记CD83类似，中性粒细胞可表达共刺激分子CD80和CD86，表明其在合适的刺激条件下可转化成DC样细胞[12]。但中性粒细胞在转化成DC样细胞后是否也具有处理抗原和呈递抗原的能力，还存在疑问。Abi Abdallah等[13]研究证实，中性粒细胞转化为DC样细胞后具有处理、呈递抗原的作用，可有效帮助机体更好地抵抗结核分枝杆菌感染。

有研究表明，人中性粒细胞在超抗原刺激下可调节T细胞增殖，鼠中性粒细胞也可刺激卵白蛋白(ovalbumin，OVA)特异性T细胞的增殖。Abi Abdallah等[13]通过相关实验再次证明，在没有额外细胞因子添加，仅有抗原肽或完整OVA的间断性刺激时，中性粒细胞可诱导Th1和Th17细胞分化，还可诱导性表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ类分子和共刺激分子，进而刺激MHCⅡ类分子依赖的OVA特异性T细胞增殖。

此外，骨髓细胞表面的程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)与淋巴细胞表面的程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1)之间的相互作用可引起慢性感染期淋巴细胞功能紊乱[14]。转录特性分析研究发现，活动性结核病患者中中性粒细胞表面表达的PD-L1升高，然后PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，使T细胞功能紊乱，不能进行正常的增殖分化和分泌活动，无法有效抑制结核分枝杆菌的生存和增殖[15]。

1.2.2细胞因子在中性粒细胞抗结核免疫过程中的作用在细胞因子作用下，循环系统中的中性粒细胞可直接到达包括肺实质在内的结核分枝杆菌感染部位，活化、吞噬结核分枝杆菌，并通过细胞因子或趋化因子吸引免疫细胞向感染部位聚集，然后激活这些细胞以对抗结核分枝杆菌感染。例如，中性粒细胞产生的TNF-α能刺激DC和巨噬细胞分化、激活，促进结核肉芽肿的形成和维持。结核病患者体内的TNF-α还可影响原发性和继发性结核病进程，为机体抗结核分枝杆菌感染提供保护。中性粒细胞产生的IL-8不仅可促进白细胞向结核肉芽肿形成部位聚集，还能促进中性粒细胞的呼吸爆发[16]。

在抗结核免疫中，IL-12对中性粒细胞的影响较复杂。一方面，IL-12可通过增加中性粒细胞吞噬率、活化率和ROS浓度来增强其杀伤结核分枝杆菌的能力[17]，缺乏IL-12的小鼠不能控制结核分枝杆菌生长[18]；另一方面，IL-12能促进IFN-γ产生，后者可抑制中性粒细胞积累。肺实质中聚集的中性粒细胞数量与IFN-γ含量成反比。机体结核分枝杆菌感染部位中性粒细胞过多时，IFN-γ可限制中性粒细胞数量，防止过度炎症引起的宿主组织损伤[19]。

中性粒细胞在IL-23诱导下可表达产生IL-17和IL-22[20]，IL-22能帮助机体抵抗入侵的结核分枝杆菌。IL-22可增强肺上皮细胞的生存能力，CD4+T细胞膜结合的IL-22可抑制巨噬细胞内结核分枝杆菌的生长[21]。IL-22通过多种途径参与抗结核免疫：NK细胞产生的IL-22可促进吞噬溶酶体的融合，抑制细胞内结核分枝杆菌生长[22]；成熟的CD4+T效应细胞中的IL-22能促使该细胞直接与结核分枝杆菌感染的巨噬细胞反应，抑制结核分枝杆菌在细胞内生长；IL-22促进抗菌分子产生，在早期细菌黏膜免疫中起重要作用[23]；小鼠模型中IL-22可减少抑制免疫作用的调节性T细胞产生，减轻结核分枝杆菌负荷，并增强抗原特异性T细胞反应[24]；NK细胞与结核分枝杆菌感染的巨噬细胞共培养，产生的IL-22可抑制胞内结核分枝杆菌生长[22]；在小鼠接种卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)的同时添加IL-22，可减轻小鼠荷菌量，并增强结核分枝杆菌感染后的CD4+T细胞反应[24]。近年来，有研究[25]发现IL-22可通过增加Rab7表达和下调Rab14来诱导钙粒蛋白A(calgranulin A)表达，可能也是IL-22抑制结核分枝杆菌胞内生长的机制之一。

包括中性粒细胞在内的大部分免疫细胞能分泌IL-10[24]，其在机体对抗胞内菌过程中具有负性免疫调节作用，可有效防止过度免疫反应引起的组织损伤，但其过度产生会使病原体感染慢性化。人体感染结核分枝杆菌后，造血和非造血细胞生成IL-10，而BCG可激活肺泡上皮细胞表面的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，然后Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)和TLR4经磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3 kinase，PI3K)/Akt途径活化糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)，促进IL-10和IL-22产生[26]。IL-10-/-小鼠感染结核分枝杆菌后产生更强的Th1反应，同时伴有更明显的肺部炎症，对结核分枝杆菌的抵抗能力更强，能更好地将结核分枝杆菌生长局限于肺部和脾内[27]。姜丽娜等[28]报道，较高浓度的IL-17可促进中性粒细胞凋亡，而IL-10缺乏促进IL-17和TNF-α生成，从而增加机体抵抗结核分枝杆菌的能力。

2 中性粒细胞参与宿主的病理损伤过程

中性粒细胞参与结核分枝杆菌对机体的损伤过程，如结核病患者的呼吸紊乱和死亡常伴有血液中性粒细胞水平大幅升高[29]。中性粒细胞募集到肺脏，可加重肺部的病理损伤[30]。中性粒细胞含量高的小鼠对结核分枝杆菌易感性增高，其引起的过度炎症可诱发机体病理性免疫应答，从而对机体组织造成损伤，促进结核病发展，因此清除结核分枝杆菌易感小鼠体内的中性粒细胞能增强其抵抗结核分枝杆菌感染的能力[31]。

中性粒细胞产生的杀菌和促炎分子一方面为宿主保护性免疫所必需，另一方面这些物质可通过多种途径导致宿主组织损伤。NET产生过程中伴随多种酶类物质生成，包括髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等。它们除帮助宿主清除入侵的病原菌外，还破坏周围宿主组织，清除宿主蛋白，降解硫酸类肝素蛋白多糖，对宿主上皮细胞和内皮细胞造成毒性效应[32]。

在单细胞水平，中性粒细胞分泌的促炎性细胞因子的量并不高；但处于炎症反应中的中性粒细胞由于正反馈效应(中性粒细胞释放的细胞因子和趋化物能激活和募集中性粒细胞)积累至一定程度，这些促炎性细胞因子的量可达到相当高的水平。正常情况下，中性粒细胞凋亡后会被巨噬细胞吞噬(胞葬作用)，中性粒细胞的量处于动态平衡，其凋亡可抑制炎症反应因扩大化而引起的宿主损伤；但在感染过程中，中性粒细胞凋亡出现延迟，活化的中性粒细胞主要以坏死方式死亡，导致死亡细胞不能及时清除，过量及坏死的中性粒细胞均可造成宿主组织损伤[7]。还有研究表明，中性粒细胞凋亡被抑制后，在感染早期将延迟CD4 T细胞的活化并归巢到肺部，以致结核分枝杆菌在感染前3周内在肺部急剧增殖，引起宿主肺脏病理损伤[33]。IL-10、IL-4和IL-13是中性粒细胞分泌细胞因子的主要抑制因子。然而，在结核分枝杆菌感染过程中，IL-10、IL-4和IL-13产量很低，意味着中性粒细胞炎症反应一旦启动就很难终止，且病原菌的清除是解决过度中性粒细胞炎症反应的主要途径，因此结核分枝杆菌的清除是一个极其缓慢的过程[34]。

另有研究[35]报道，中性粒细胞吞噬结核分枝杆菌后，可能会被结核分枝杆菌“胁迫”，成为其向远处组织传播的“特洛伊木马”。还有研究[36]认为，结核分枝杆菌进入机体后，机体形成的NET可能成为其在细胞外生长繁殖的平台，这也许是机体从潜伏结核感染状态发展为活动性结核状态的关键。

3 中性粒细胞在抗结核免疫中是一把双刃剑

不同研究显示中性粒细胞在抗结核免疫中起不同作用，可能与结核病发展阶段不同、研究对象对结核分枝杆菌的易感性不同以及感染的结核分枝杆菌毒力不同有关。在结核病小鼠模型中，中性粒细胞有两个大量进入肺部的时间段，分别是结核分枝杆菌感染后的第3天和第23～56天[37]。目前普遍认为，早期进入肺部的中性粒细胞主要清除入侵的结核分枝杆菌，后期进入肺部的中性粒细胞更倾向于造成肺部病理损伤[35]。

用抗中性粒细胞抗体去除中性粒细胞，不同研究得出不同结论。有的以结核病耐受型小鼠为模型，在结核分枝杆菌感染前或感染后短期(最多4 d)内清除模型鼠体内中性粒细胞，发现感染早期中性粒细胞的去除可增加宿主荷菌量并加重结核病症状，提示中性粒细胞在感染早期有利于增强宿主对结核分枝杆菌的控制[38-39]。也有研究认为，结核分枝杆菌感染早期中性粒细胞的去除并不影响模型鼠的荷菌量和生存时间，只能阻碍结核肉芽肿的形成[40]。还有研究[31]报道，早期中性粒细胞的去除不能影响结核分枝杆菌抵抗型小鼠的疾病状态，但可帮助结核分枝杆菌易感小鼠对感染菌的有效控制。

在结核分枝杆菌感染偏后阶段(7 d或更长)，大多数研究显示去除模型鼠体内中性粒细胞可对宿主产生有利影响。如清除此阶段模型鼠体内的中性粒细胞，可显著减轻(Card-/-、Ifnar-/-和Atg5fl/fl-LysM-Cre)肺部炎症反应，改善症状，显著延长生存时间[41-43]。而Schneider等[44]研究显示，结核分枝杆菌感染后第10～16天，使用抗体去除模型鼠体内中性粒细胞，结核分枝杆菌易感型小鼠(Il18-/-)荷菌量轻微减少，而结核分枝杆菌抵抗型B6小鼠未受影响。

4 结语

为应对结核分枝杆菌的入侵，机体会在短时间内激发有效的保护性免疫反应，引导具有吞噬功能的细胞迅速聚集于感染部位，抗原呈递细胞呈递抗原，具有天然免疫特征的T细胞和B细胞及其分泌产物参与抗结核分枝杆菌感染。机体感染结核分枝杆菌后，外周血中的中性粒细胞可在1～3 h内迅速迁移至感染部位，吞噬结核分枝杆菌并发生自身活化，还能招募其他免疫细胞迅速向感染部位聚集。虽然中性粒细胞在机体抗结核免疫反应中的作用尚未完全明了，但越来越多的研究证实中性粒细胞及其相关细胞因子在此过程中不可或缺，不仅帮助机体控制结核分枝杆菌，还参与宿主病理损伤过程。结核分枝杆菌入侵后是否会被限制而使机体处于潜伏结核感染状态，取决于入侵的结核分枝杆菌与机体免疫反应之间复杂的相互作用。结核分枝杆菌感染机体后，中性粒细胞数量是否与结核病发病时间及疾病状态有关，目前尚未明确。因此，有必要对包括中性粒细胞在内的抗结核免疫反应中各免疫细胞和细胞因子的功能、变化及相关免疫机制进行深入系统的研究，以期为人类战胜结核病奠定坚实基础。

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