儿童闭塞性细支气管炎研究进展

张詹明，李昌崇

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童呼吸内科，浙江 温州 325027）

儿童闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一种可导致渐进性和不可逆性气道阻塞的慢性气流受限性疾病，是由多种潜在因素对气道和终末细支气管的损伤引起的，其发病机制、病理生理尚未明确，临床症状并不典型，经常被误诊为支气管哮喘、毛细支气管炎及其他弥漫性肺疾病等其他疾病。目前儿童BO缺乏统一有效的治疗，预后较差，特别是腺病毒感染相关BO病死率较高，给患儿生活和家庭造成沉重负担。近年来BO发病率呈上升趋势，相关报道逐渐增多。因BO的预后受诊断和干预时机的影响很大，为提高儿科医师对BO的认识，现结合近年来BO相关文献做如下综述。

1 病因及发病机制

感染是儿童BO最常见的原因，其中腺病毒是最常见的病原体，尤其是毒力较强的血清型3、7和21，其他如支原体、B型链球菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒也可能导致BO。非感染方面，可吸入刺激性物质和毒物如硫芥子气、粉煤灰、玻璃纤维，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、Stevens Johnson综合征以及接受肺和骨髓移植的患儿也可并发BO[1]。

BO发病机制仍未明确，目前最被认可的是炎症及免疫反应。炎性介质的浸润和异常细胞因子应答使得呼吸道上皮细胞受损，并进一步导致上皮细胞剥离和基底细胞丧失，导致上皮修复功能失调及疾病进展，随后出现支气管上皮间质化（epithelialmesenchymal transiton，EMT），致使成纤维细胞过度增生，最终出现肺纤维增生。BO患者中肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）明显活跃，造成EMT。腺病毒感染是引起儿童BO的常见病因，腺病毒进入机体激活巨噬细胞释放多种炎症因子，引起的全身炎症反应造成部分不可逆损伤，腺病毒E1A蛋白激活转录因子，使得宿主炎症相关基因过度表达而增强炎症反应；且腺病毒作为无包膜的双链DNA病毒，其特定的病毒蛋白能阻断细胞因子的抗炎反应，减轻机体免疫应答，影响抗原提呈和减少感染细胞的T细胞攻击[2]。研究[3-5]提示，在BO形成过程中，中性粒细胞浸润起到很大的作用。中性粒细胞活化使得基质分解，并通过释放活性氧和致病菌破坏酶，如髓过氧化物酶、弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶等使得炎症持续。支气管上皮细胞受到刺激后释放大量趋化因子，如白三烯B4（leukotrienes，LTB4）、白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）等。LTB4可通过抑制中性粒细胞的凋亡，并诱导其定向迁移引起气道炎症，从而调节免疫细胞的分化和细胞因子的表达[6]。IL-8可能作用于气道平滑肌，通过促进气管壁平滑肌细胞迁移从而促进气道重塑。在IL-8和中性粒细胞驱动的炎症共同作用下，肺功能进一步下降，组织破坏增多，支气管扩张[7]。血管内皮生长因子C、血管内皮细胞生长因子受体3在移植后BO的发展中起着重要作用，一方面有利于修复损伤的上皮细胞，另一方面激活增强炎症反应导致病程进展[8]。有研究表明一些细菌也会影响BO进程，临床上已证实铜绿假单胞菌可以通过单核细胞的活化作用，促进细胞纤维化，提高患BO风险[9]。

一些遗传因素被认为与移植后BO相关[1，10]。发病率较高的阿根廷，人群HLA-DR8-DQB1*0302抗原高度表达，提示可能与遗传因素有关[1]。HLA位点供者特异性抗体的发展则被认为是肺移植后BO发展的重要独立预测因子。而且，随着供者特异性抗体的清除，移植后BO的发病率明显降低[11]。

2 病理学

科学家兰格在1901年通过对患者肺组织病理分析，首次提出了BO这个概念。随后缩窄性细支气管炎和增生性细支气管炎这两种病理分型被提出[12]。缩窄性细支气管炎是由于支气管上皮细胞坏死，黏膜、黏膜下层炎性细胞浸润，黏膜下出现同心圆模式纤维化分布于整个细支气管管腔，随着纤维化的进展，支气管管腔减小并最终消失。增生性细支气管炎是由于肉芽组织的形成充满管腔，累及呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡，使支气管管腔闭塞。

3 临床表现

BO的临床表现取决于支气管病变的严重程度以及疾病的持续时间。不同病毒感染基因型、宿主免疫反应、遗传易感性和环境影响造成疾病严重程度不同[13]。大多数BO患儿表现为咳嗽、气急、喘鸣及不同程度的呼吸困难。体格检查两肺可闻及哮鸣音和细湿啰音。虽随着年龄增长，患儿呼吸症状有所改善，可能与小支气管自身的发育相关，本身气道病变并未痊愈。长期随访还发现BO患儿可出现胸廓畸形，推测可能是骨去矿化和慢性空气潴留共同作用的结果。这种胸廓畸形又同时影响正常呼吸，从而有加重病情的可能[14]。

4 辅助检查

4.1 胸片 BO患儿胸片多无特征性改变，多表现为肺纹理增粗、紊乱，两肺过度充气、肺实质浸润等，可合并存在单侧透明肺、肺实变、肺不张，对BO的诊断无确切帮助[15]。

4.2 高分辨CT（high resolution CT，HRCT） HRCT是非常有效的BO辅助检查手段，但并非所有患儿都具典型表现，大多表现为局部支气管壁增厚及阻塞、支气管扩张、气体潴留等征象，肺部血液因换气不足，从低换气区朝正常换气、高换气区分流，从而形成“马赛克灌注征”，这是小气道病变形成的最明显标志，但“马赛克灌注征”亦可见于血管及肺软组织的浸润疾病中，不属于特异性指征[14]。

4.3 肺功能 BO患儿的肺功能多表现为不可逆的阻塞性通气功能障碍，且短时间内肺功能无明显变化，随病情进展，可变为限制性或混合性通气功能障碍[15]。有学者[14]建议对BO患儿行长期规律的肺功能检查，以便监测病情，及时调整治疗方案，更好改善患者肺功能情况。但临床上较多时间因为患儿年龄小不配合，肺功能检查应用受到限制。

4.4 支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）细胞学分析 对BALF样本的研究发现，BO患儿肺泡中性粒细胞、IL-8和CD8+T淋巴细胞水平升高，提示包括中性粒细胞计数和IL-8水平在内的多项BALF参数与小气道疾病（small airway disease，SAD）有关[1，16]，而BALF中性粒细胞计数上升更是与BO密切相关，BO患者主要是中性粒细胞炎症，炎性细胞因子升高导致组织重塑，持续的炎症使得患者恢复缓慢[17]。因此，控制气道中性粒细胞炎症反应过度可作为BO治疗的重要目标。

5 诊断标准

肺活检一直被视为诊断儿童BO的金标准，但目前已不建议用于诊断BO，原因主要为：①肺活检是侵入性检查，可能造成更严重的并发症，导致不确定结果；②BO在肺部的病变分布并不均匀，可能由于标本的误差造成误诊。

越来越多的学者认为，通过患儿症状、体征、典型影像学征象，并排除引起类似表现的其他疾病即可进行BO临床诊断，而无需病理诊断[18-19]。对于小于2岁儿童感染后BO，可采用更简易的评分诊断方法：①有喘息、气促等典型临床病史（4分）；②腺病毒感染（3分）；③HRCT显示“马赛克灌注征”（4分）。得分≥7分高度提示B0[20]。

6 治疗

6.1 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） GC是目前治疗BO的首选方案。长期全身性使用GC并不能逆转肺纤维化所致的气道阻塞，但可以减少支气管周围炎症和早期成纤维细胞的增殖和纤维化[21]，改善小气道功能，提高夜间血氧饱和度，从而减轻气道高反应性，减缓肺功能恶化，降低重复住院率[22]，且在疾病初期，越早使用GC可能取得越好的疗效[21]。有研究发现，未及时使用GC治疗的BO患儿肺部均残留不同程度的影像改变，肺功能会进一步恶化[23]。

GC使用方式和具体疗程目前仍存在争议。吸入激素相对全身用药虽然不良反应较少，但在严重BO患儿中气溶胶是无法达到肺组织周围的，若加大吸入剂量，则安全性难以保障。目前较认可的治疗方案包括：症状较轻的患儿采用口服GC：泼尼松片1～2 mg/（kg·d），视患儿病情1～3个月后逐渐减量，一般疗程不超过1年。对于症状急重患儿，采用静脉注射GC：甲泼尼龙针1～2 mg/kg，每日1～4次，待病情稳定后逐渐改口服[15]。由于担心长期使用GC可能带来更多不良反应，TANOU等[22]提出了甲泼尼龙冲击疗法：静脉注射甲泼尼龙针20～30 mg/（kg·d），每月1次，连续使用3 d，疗程为3～6个月。GC治疗BO应根据病情进展程度和患儿全身情况综合考虑，制定个体化的治疗方案，并随病情演变及时调整。

6.2 抗生素 BO患儿支气管管腔内分泌物堆积，很容易合并细菌感染。有研究表明BO患儿最常见的感染微生物为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，因此，在发病急性期可使用针对以上微生物的抗生素，阿莫西林、氨苄西林等是首选[12]。另有研究资料显示大环内酯类抗生素如阿奇霉素能够降低气道中性粒细胞、IL-8水平，从而减少支气管周围和血管周围炎性细胞浸润，减少胶原沉积，降低BALF中的炎症标志物，甚至可以改善肺功能[24-25]。

6.3 白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特钠能抑制炎症介质及细胞因子的释放。有资料显示使用孟鲁司特后血中TGF-β、IL-8、LTB4水平明显降低，可对移植后气管纤维化起预防性作用[26]，与GC联合使用，能明显改善BO患儿肺功能和呼吸系统症状[27]。

6.4 免疫抑制剂 免疫抑制剂较常应用于治疗移植后BO，一般与GC联用。目前较多使用的有环孢素A、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂。联合使用他克莫司、甲泼尼龙、吗替麦考酚酯可显著抑制细胞过分增殖引起的肺纤维化，改善肺功能。另有研究[28]显示，雷帕霉素对移植后BO病变也有治疗作用。

6.5 支气管扩张剂 BO的细支气管病变常表现为不可逆，理论上使用支气管扩张剂无明显反应，但有研究[19]显示使用支气管扩张剂可减少喘息症状，推测与病毒感染引起的气道高反应有关。长效支气管扩张剂和吸入性GC协同使用，可增强其抗炎和支气管扩张作用[29]。有文献[30]提出，BO患儿对支气管扩张剂作用敏感高度提示需长期应用激素治疗。6.6 其他 低氧血症在BO初期比较常见，有些患儿甚至会出现顽固性氧合不佳[1]。鼻导管、面罩吸氧、呼吸机通气等呼吸支持治疗可以纠正低氧血症，建议使患儿氧饱和度维持在94%以上，能预防肺动脉高压的发生。对局部肺不张、长期保守治疗未见好转且严重影响生活质量的患者可考虑病变处肺叶切除手术。对持续肺功能减退、严重通气障碍者可行肺移植手术。

7 预后

BO治疗效果欠佳，症状呈进行性进展，短期内无改善者常预后不佳。王维等[15]随访42例BO患儿，其肺功能、影像学表现77.8%呈进行性加重，5年随访无一例痊愈。国外有文献报道，大多数BO患儿出院后均会因病情反复而需重新入院治疗[1，14]。但也有学者在随访中发现较多轻、中度BO患者出院后，虽HRCT表现难以得到完全好转，但症状多数能改善[31-32]。因此，我们认为BO患儿并非完全预后不良，只要儿科医师对此病有足够的认识和重视，能够做到早发现、早诊断、早规范治疗，预后能够取得较大的改善。目前国内对BO认识仍处于探索阶段，还需要开展大样本、多中心、前瞻性的研究。