Duchenne型肌营养不良患者运动功能分析①

张昊，周宁，吴士文

1.中国人民武装警察部队总医院神经内科，北京市100039；2.北京市房山区第一医院神经内科，北京市102400

Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种致死性X染色体连锁隐性遗传性肌病，发病率为1/5000～1/3500活产男婴[1-2]。DMD患者临床表现为进行性肌无力，通常于3～7岁起病，以近端肢体无力为主，于8岁左右出现站起及上楼梯困难，且摔倒次数明显增加[3-4]，多于13岁左右丧失独立行走能力，20岁左右因循环呼吸功能衰竭而死亡[5]。该病目前尚无有效治疗方法。早期积极康复锻炼、激素治疗，同时结合心脏和呼吸支持、康复和矫形手术等多学科管理，DMD患者可生存至30岁左右[6]。

6分钟步行测试(6-minute walk test,6MWT)、卧立位时间测试、四阶梯试验时间测试及9 m/10 m步行时间测试对于DMD患者，尤其是学龄期患儿病情进展监测均有帮助[7-9]。国外已有DMD患者运动功能的相关研究，许多DMD的临床试验和自然史研究把运动功能评估结果作为主要的研究指标，而国内尚无类似研究。本研究旨在分析中国DMD患儿与正常儿童运动功能的差异，探讨中国DMD患儿运动功能变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年4月～2017年8月在本院DMD多学科联合门诊就诊且通过基因检测和/或肌肉病理活检诊断明确的Duchenne型肌营养不良症患儿155例作为DMD组，均为男性，可以理解及配合运动功能测试，可以完成6MWT。所有患儿及其监护人均知情同意并签署知情同意书。

DMD组患者年龄4.0～10.9岁，平均(7.33±1.81)岁，其中4.0～4.9岁13例，5.0～5.9岁29例，6.0～6.9岁33岁，7.0～7.9岁22例，8.0～8.9岁22例，9.0～9.9岁24例，10.0～10.9岁12例。

选择同期24例健康在校男性学生作为对照组，无神经肌肉病、心肺疾病等影响运动功能的疾病；学校及家长均知情同意。对照组患者年龄6.0～10.9岁，平均(8.65±1.57)岁；6.0～6.9岁 5例，7.0～7.9岁 4例，8.0～8.9岁4例，9.0～9.9岁5例，10.0～10.9岁6例。

1.2 方法

所有受试者进行运动功能评估，主要包括6MWT、9 m步行时间测试、四阶梯试验时间测试、卧立位时间测试。

6MWT：根据美国胸科协会(American Thoracic Society,ATS)标准执行[10]，测试受试者的6分钟步行距离(6-minute walk distance,6MWD)。

9米步行时间测试：受试者尽力行走9 m所需要的最短时间。

9米步行速度测试：通过9 m步行时间计算各年龄段9 m步行速度。

四阶梯试验时间测试：选用每阶梯70×30×15 cm的4个阶梯，记录受试者登上4个台阶所需要的最短时间(可扶扶手)。

卧立位时间测试：受试者由平躺到完全直立所需要的最短时间。

在运动时间测量评估时，例如本试验中的卧立位时间测试、四阶梯试验时间测试和9米步行时间测试时，有些DMD患者因病情较重不能完成测试而不能获得数据进行统计学分析，其替代方法是设置任意最大允许时间以完成测试[11]，本研究中的最大允许时间设置为30 s。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据录入并分析，计数资料以(xˉ±s)表示，采用t检验进行均数间比较；采用Graphpad Prism 5.0绘制散点图，观察6MWD、四阶梯试验时间、卧立位时间、9 m步行时间与年龄的关系。显著性水平α=0.05。

2 结果

DMD组136例患儿完成所有测试，19例患儿30 s内不能完成卧立位时间测试，8例患儿30 s内不能完成四阶梯试验时间测试。对照组均完成所有测试。

2.1 6MWT

DMD组全年龄段6MWD平均值短于对照组(P＜0.05)。两组6MWD在6.0～6.9岁人群中无显著性差异(P＞0.05)。7.0岁以后，各年龄段DMD组6MWD显著短于对照组(P＜0.001)。DMD组6MWD于7.0岁时达到最高值，后明显下降。对照组6MWD随年龄增长逐渐增加。见表1、图1。

2.2 9 m步行时间

DMD组9 m步行时间显著长于对照组(P＜0.001)，9 m步行速度(1.25±0.23)m/s显著小于对照组(1.63±0.22)m/s(t=-7.460,P＜0.001)。两组9 m步行时间在6.0～6.9岁人群中无显著性差异(P＞0.05)，7.0岁以后，DMD组各年龄段9 m步行时间均显著长于对照组(P＜0.001)。DMD组9 m步行时间随年龄增长而减少，于7.2岁达最低值，7.2岁后随年龄增长逐渐增加。对照组中，9 m步行时间随年龄增长呈下降趋势。见表2、图2。

2.3 卧立位时间、四阶梯试验时间

DMD组因运动功能较差在30 s内不能完成卧立位时间测试的患儿共19例，6.0～6.9岁2例，8.0～8.9岁3例，9.0～9.9岁9例，10.0～10.9岁5例；30 s内不能完成四阶梯试验时间测试的有8例，8.0～8.9岁1例，9.0～9.9岁6例，10.0～10.9岁1例。DMD组的卧立位时间和四阶梯试验时间范围分别为1.95～27.27 s、1.18～19.17 s，对照组的卧立位时间和四阶梯试验时间范围分别为1.3～2.6 s、1.0～2.5 s。DMD患儿的卧立位时间和四阶梯试验时间分别在5.2岁、5.5岁后随年龄增长而逐渐增加。见图3、图4。

3 讨论

6MWT、四阶梯试验时间测试、卧立位时间测试和9 m/10 m步行时间测试在国际上已广泛应用于DMD患者的运动功能评估。

6MWT具有良好的准确性、可重复性、可行性和耐受性，广泛应用于DMD患者耐力的评估[10,12]。对DMD患者来说，6MWD的变化在30 m以上即有临床意义[8]。国外研究显示，DMD患者的6MWD在7岁左右时开始下降。McDonald等[13]的研究纳入18例4～12岁的DMD患者，结果发现6MWD的下降开始于7～8岁。意大利一项多中心纵向研究表明[14]，7岁前DMD患者的6MWD平均每年下降7.8 m，7岁后平均每年下降42.3 m。Henricson等[15]纳入17例DMD儿童和22例正常儿童，结果显示DMD患者的6MWD均值低于同龄正常儿童，4岁的DMD儿童比同龄正常儿童的6MWD均值缩短20%，这种差值保持稳定，直到7～8岁DMD患儿6MWD下降速度加快。Goemans等[16]发现DMD患者7.5岁时6MWD开始非线性下降。本研究发现中国DMD患者6MWD从7岁后开始呈下降趋势，与国外DMD患者的研究基本一致。表明7岁后DMD患者的耐力明显下降，患者的生长发育速度不能代偿肌肉受损所致的运动功能下降速度。

9 m/10 m步行时间主要用于评估患者的运动爆发力[8]。国外一些研究关于DMD患者9 m/10 m步行时间与年龄相关性尚未统一。Scott等[17]进行了一项纳入61例5～12岁DMD患者的研究，结果发现9 m步行时间和年龄呈线性相关。McDonald等[8]对40例DMD患者进行48周的随访研究，发现10 m步行时间在7岁前无明显变化，7岁后明显上升。

表1 两组各年龄段6MWD比较(m)

表2 两组各年龄段9 m步行时间(s)

图1 两组6MWD的年龄分布

图2 两组9 m步行时间的年龄分布

本研究结果显示，6.0～10.9岁各年龄段DMD患者9 m步行时间大于同年龄的正常儿童。本研究同时发现，中国DMD患者9 m步行时间于7.2岁前递减，于7.2岁后开始明显上升，而正常儿童的9 m步行时间一直呈非线性递减趋势。表明DMD患者在7.2岁后运动爆发力开始下降。

另一方面，步行速度在临床上对疾病发展的预测也具有重要的指导意义。McDonald等[8]的研究还发现，当DMD患者的步行速度每年下降小于6%时，则在未来1年内行走能力不会下降。Wyrwich等[18]的研究发现，当DMD患者步行速度在1年内下降10%时，则很可能在4年后丧失行走能力。本研究中，中国DMD患者9 m步行速度均值为1.25 m/s，与国外Hyde等[19]报道的1.27 m/s基本一致，明显低于正常儿童组的速度，但比2005年Beenakker等[20]报道的1.78 m/s稍慢。原因可能是各研究中纳入的DMD患者的年龄范围不同，本研究的DMD患者年龄4.0～10.9岁，Hyde等研究纳入的年龄范围是4～10岁，而Beenakker等研究纳入的年龄范围是5～8岁，较本研究和Hyde等的研究纳入患者的年龄范围小，而DMD患者在较小和较大年龄时，其步行速度可能较慢。所以在本研究和Hyde等的研究中，较小和较大年龄DMD患者的存在使整体患者的平均步行速度有所下降。

图3 两组卧立位时间的年龄分布

图4 两组四阶梯试验时间的年龄分布

卧立位时间和四阶梯试验时间可以作为运动能力受损的早期预后指标，可以反映躯干、骨盆、膝盖、踝部和足部的活动情况[21-22]。既往研究表明，卧立位时间及四阶梯试验时间与年龄相关。一项纳入60例6～15岁DMD患者的研究显示，卧立位时间在10岁前后有统计学差异，而四阶梯试验时间在10岁前后无统计学差异[23]。Martini等[24]的研究纳入14例7～15岁的DMD患者，限定卧立位和四阶梯试验的最大时间分别为180 s、90 s，结果显示卧立位时间和四阶梯试验时间分别为8～180 s、4～90 s不等，两者与年龄呈正相关。Fernandes等[25]的研究认为，随着DMD患者年龄的增大，其上四阶梯试验时间越长。

本研究结果显示，中国DMD患者的卧立位时间和四阶梯试验时间明显高于正常儿童，两者分别于5.2岁、5.5岁后开始随年龄增长而增加，与国外研究有差异，可能是因为本研究患者的纳入年龄是从4岁开始，较国外研究的纳入年龄更小。本研究的卧立位时间和四阶梯试验时间的变化节点明显要早于6MWD及9 m步行时间，而且卧立位活动比上阶梯活动更早丧失，说明DMD患者躯干、下肢运动功能及关节活动在疾病早期即明显下降，这可能是由于肌力减退、关节挛缩所致，提示DMD患者需要在5岁左右即开始药物治疗和/或康复训练，延缓肌力减退和关节挛缩的进展速度，从而延长行走时间，提高生活质量。

本研究中，DMD患者的卧立位时间在1.95～27.27 s不等，这与Mazzone等[22]报道的1.2～29.4 s基本一致，与Martini等[24]研究不同的主要原因是限定的最大时间不同，以及本研究纳入7岁以下患者，且没有11岁以上的DMD患者，而DMD患者卧立位时间在7岁时已开始明显上升。

综上所述，中国DMD患者各项运动功能指标均差于同年龄阶段的正常儿童，并且各项运动指标变化节点不同，其中卧立位时间和四阶梯试验时间较早受到疾病的影响，卧立位活动最早丧失。因此，临床中早期监测卧立位时间和四阶梯试验时间能够及早发现DMD患者运动功能下降；通过定期检测各项运动指标，可以对DMD患者进行运动能力的预后评估，并根据运动功能变化的节点进行药物治疗、康复指导和看护方式等疾病管理方法的调整。

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