非生物人工肝支持系统的临床应用现状及进展

张秀灵+牟春燕+李武

摘 要：肝衰竭作为临床常见的严重肝病症候群，病死率极高，其治疗包括内科综合治疗、非生物型人工肝支持系统治疗、肝移植和生物干细胞移植等。作为早中期肝衰竭患者过渡到肝移植的重要治疗方法，非生物型人工肝目前已得到国内外的认可与广泛应用。本文重点对常用的非生物型人工肝治疗方式进行综述。

关键词：肝衰竭；非生物型人工肝支持系统；血浆置换

中图分类号：R318.14 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.014

文章编号：1006-1959（2018）02-0040-03

Abstract：As a common clinical syndrome of severe liver disease，liver failure is extremely fatal.Its treatment includes comprehensive medical treatment，non-biological artificial liver support system， liver transplantation and biological stem cell transplantation.As an important treatment for the transition from early liver failure patients to liver transplantation，non-biological artificial liver has now been recognized and widely used at home and abroad.This article focuses on the commonly used non-biological artificial liver treatment are reviewed.

Key words：Liver failure；Abiotic artificial liver support system；Plasma exchange

对于重型肝炎晚期或暴发性肝衰竭患者，非生物型人工肝不能明显提高患者生存率，但能为患者赢取时间接受肝移植治疗，对提高肝移植成功率具有重要意义。肝衰竭特征是肝功能迅速受损、并可伴肝性脑病、多器官功能衰竭等，其病死率极高。但因肝细胞强大的再生能力，让非生物型人工肝为肝衰竭的治疗争取到宝贵的时间。且近年非生物型人工肝治疗重型肝炎在国内得到广泛开展，国内外文献也已证实非生物型人工肝能去除血液中的部分毒性物质，改善临床症状，提高重型肝炎早期或中期患者的好转治愈率。针对现今血源短缺的现状及不同病因、病情，其治疗方案不尽相同，疗效及评价不一。

1我国常用非生物型人工肝机制

1.1血浆置换（PE） 最初及最基本治疗模式，分为离心式及膜性，后者多被采用，为大孔径（0.3 μm）中空纤维膜分离技术，滤出血液中有毒成分并丢弃，并将新鲜冰冻血浆与膜内扣留的血液有形成分一起输回体内。可补充肝衰竭所需必需物质（如凝血因子），并可针对性纠正肝衰竭所致代谢紊乱，缺点是血浆需求量大（约2000～3000 ml），现阶段血源紧缺的现状并不适用，且不能有效清除中小分子物质。PE 还会造成丢失血浆中的有益物质，且异体血浆的输入容易造成血浆过敏反应，从而抑制肝细胞再生等[1]。

1.2选择性血浆置换（FPE） 常选用蛋白筛选系数在普通血浆分离器与血滤器之间的分离器，选用蛋白筛选系数在0.87，在清除白蛋白结合毒素时，可保持水、电解质平衡与血流动力学稳定，并可相对保留凝血因子及肝细胞生长因子，较PE而言，每次治疗可节约20%～25%的血浆使用量[2]。

1.3血浆灌流 血液灌流（HP）、血浆灌流（PP）、特异性胆红素吸附（PBA）皆是利用吸附介质（活性炭、树脂等）清除肝衰竭相关毒素（胆红素吸附，特异性胆红素吸附本质也是PP）。

1.3.1血液灌流（HP） 多清除肝衰竭时致肝昏迷的物质（芳香族氨基酸、γ-GABA、短链脂肪酸），但因易引起低血压及血小板减少等不良反应，故现暂不推荐肝衰竭治疗中使用。

1.3.2血浆灌流（PP） PP为血液灌流的改良版，是使用分离技术将血浆滤出，并选用具有选择性吸附器进行吸附，现常用的为：①中性树脂吸附：对分子量为500～3000的肝性脑病物质有吸附作用，且对炎症介质（如内毒素、细胞因子等）及胆红素有一定的吸附作用；②阴离子树脂胆红素吸附：对胆红素有特异吸附作用的灌流器，亦可吸附少量胆汁酸，对其他代谢物质吸附作用小，一般仅限使用在PP中。PP优点为不破坏血液中的有形成分，避免了血细胞不良反应。张爱民等[3]对35例68例次乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的患者行人工肝治疗，分为对PE联合恩替卡韦组（对照组）及PE、PP联合恩替卡韦组（治疗组），疗效对比显示，HBV-DNA下降水平及生存率好转率无明显差异，但凝血酶原活动度（PTA）改善、血清白蛋白（Alb）升高治疗组均明显优于对照组，提示PP联合PE及恩替卡韦抗病毒治疗方法，血浆用量少，抗病毒疗效好。

1.3.3双重血浆吸附系统（DPMAS） 由血液回路和等离子体回路组成，是将血浆胆红素吸附联合吸附中大分子毒素的广谱吸附剂的双重血浆吸附治疗。即新型胆红素吸附柱为离子交换树脂（BS380）和血液灌流器为中性大孔树脂（HA330-Ⅱ），胆红素吸附柱依靠静电作用力及亲脂结合性特异性吸附胆红素、胆汁酸。HA330-Ⅱ依靠范德华力及其大孔结构、大比表面积将炎性介质等有害物质有效清除，提升救治成功率，改善預后。图1所示，插入双腔导管后在股静脉中分离出血浆，使血液（血液循环）通过血浆分离滤过器3MUG7581（Fresenius Medical Care AG&o.KGAa，Furth Germany），流速为100～150 ml/min。随后，患者的血浆滤液在血浆循环中灌注了胆红素吸附器（BS330，珠海健康生物科技有限公司，LTD）和大孔中性树脂（HA330-Ⅱ，珠海健康生物科技有限公司）。透析液是以25～50 ml/min的流速驱动并且将净化的血浆最终返回到患者体内，每次持续2～3 h[4]。殷桂春等[5]研究发现因吸附剂不直接与血液的有形成分接触，故对血液有形成分破坏少；且在清除总胆红素及炎性因子与PE无明显差异，却可节省用血量。张宝文[6]等对40例肝衰竭患者进行非生物型人工肝治疗，并将其分为PE、PBA、DPMAS组，结果证实DPMAS治疗肝衰竭更安全、可靠，不良反应少，节省血浆。endprint

1.4血液滤过（HF） 多用于肝衰竭伴急性肾损伤，肝肾综合征，肝性脑病等，利用跨膜压，选用孔径较大的膜，以接近于肾小球滤过功能的对流方式将血液中的毒素随水分清除出去。可清除部分中分子及大分子物质，如致肝昏迷物质、内毒素、炎症介质等。

1.5血液透析（HD） 选用小孔径中空纤维膜，利用膜两侧的浓度差将分子质量在15000以下的水溶性物质析出，可纠正酸碱失衡及电解质紊乱，分为间歇血液透析及连续血液透析，肝肾综合征患者间歇性血液透析易致低血压、渗透压失衡等不良反应，致患者透析期间死亡，故暂不推荐该治疗。在肝衰竭患者治疗中不建议单独使用血液透析治疗，联合其他透析模式可有效纠正电解质紊乱，酸碱失衡，适用于肝衰竭伴急性肾损伤、肝肾综合征及肝性脑病等治疗。

2其他非生物型人工肝治疗机制

2.1白蛋白透析（AD） 该程序使用10000 ml含2%白蛋白的透析液或5000 ml含4%白蛋白的透析液。用空位优势跨膜与血浆白蛋白竞争结合毒素，在清除水溶性毒素的同时达到清除亲脂性毒素的目的。抗凝血剂为柠檬酸。单次通过白蛋白透析（SPAD）是患者血液通过高通量中空纤维血液透析滤过器透析，以100～200 ml/min的血流量和1000 ml/h的透析液流量进行处理。在血液过滤器中与患者血液单点接触后，富含白蛋白的透析液排入废物袋中并处理。根据透析液中的白蛋白浓度，单次操作时间持续5～10 h。透析液中白蛋白浓度的提高或透析液流速的增加，虽能提高清除效率，但治疗成本昂贵。因该程序在操作过程中需要大量白蛋白制剂，且白蛋白在生产过程中加入稳定剂后会降低其与毒素的结合作用。RingeH[7]等研究发现在儿童急性肝衰竭中，单次白蛋白透析治疗通常耐受性良好，在解毒和改善血压方面有效，从而稳定了肝移植前儿童的临界状况，并有利于桥接肝移植。Chan W[8]等研究发现连续使用血液灌注和单次白蛋白透析可以安全地逆转甲氨蝶呤肾毒性。有研究发现对由急性肝衰竭合并单纯疱疹病毒引起的嗜血综合症行单次通过白蛋白透析（SPAD）后，可明显减轻患者炎症反应[9]。各种病因引起的急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和肝内胆汁淤积合并急性肾衰的病例个案报告中，SPAD能有效地清除胆红素，降低HE级别，改善肾功能和MODS，支持患者桥接至肝移植或肝脏自主恢复。

2.2分子吸附再循环系统（MARS） MARS是现国外应用较多的非生物型人工肝支持技术，是先后通过由白蛋白包被的高通量滤过器及活性炭或者离子交换树脂的吸附柱过滤。研究证实，MARS清除胆红素、胆酸、色氨酸、中短链脂肪酸、芳香族氨基酸和氨等的效果明显，亲白蛋白结合物的清除率较高，可以显著改善肝性脑病、肾功能好转，且可纠正水、电解质、酸碱失衡。但安全性因缺乏数据，不能进行Meta分析。其中有研究报告在39例患者中有9例发生严重不良事件，可能与使用MARS有关，包括血液动力学不稳定性，血小板减少症和急性肾功能衰竭[10]。史晓峰等[11]对14例急性妊娠脂肪肝进行MARS治疗后发现经治疗后白细胞、血肌酐、胆红素及转氨酶均有明显下降，而对凝血功能无明显改善。

2.3成分血浆分离吸附系统（FPSA） 又称普罗米修斯系统（prometheus），FPSA清除水溶性与蛋白结合的毒素和被破坏的组织的代谢产物。在FPSA回路中，静脉血通过孔径为250 kDa的分离器（AlbuFlow，FreseniusAG，Bad Homburg，Germany），将分离的血浆通过中性树脂吸收柱（Prometh01，resenius AG，Bad Homburg，Germany）和阴离子交换树脂吸附器（Prometh02，Fresenius AG，Bad Homburg，Germany）以除去白蛋白结合的毒素。然后将血浆相返回至过滤器，并在高流量透析器（F60S，Fresenius）中作为全血透析以除去水溶性毒素。经初级阶段后，在二次回路中血液及血浆流速大约需要20 min逐渐增加至以180 ml/min的血流量和270～360 ml/min的血浆流量进行治疗。还有一种情况，在操作的最后几个小时期间，二次回路中的血浆流速增加至450 ml/min，以提高FPSA的功效。使用柠檬酸钠作为抗凝剂。个别程序的持续时间通常持续6～10 h。由于技术问题（可能由白蛋白过滤器上的凝结引起），一些程序在不到6 h内完成。Kribben[12]等研究显示尽管普罗米修斯能有效去除毒素，且具有良好的安全性，但对慢加急性肝衰竭患者，28 d存活率没有明显改善。Karl Oettl[13]等对MARS和普罗米修斯治疗慢加急性肝衰竭人血清白蛋白的氧化还原状态的影响研究显示：MARS及Promethus对白蛋白的氧化还原反应的影响无明显差异，但其都会瞬时改善白蛋白的氧化还原状态，这有助于治疗自身免疫性疾病。

3展望

非生物型人工肝在治疗肝衰竭的疗效已得到广泛肯定，血浆置换应用尤为广泛，但耗血浆量大。个性化治疗方案在肝衰竭的治疗中尤为重要，治疗时机、治疗模式、间隔及治疗时间都需要充分考虑，在血液透析、濾过、分离吸附再循环等治疗肝衰竭效果有限和血制品缺乏、昂贵的情况下，如何在尽量减少血浆及白蛋白使用量并提高疗效，故组合应用血液净化技术与方法成为我们需要深入研究和探索的。

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收稿日期：2017-8-3；修回日期：2017-8-15

编辑/王海静endprint