丙戊酸钠脑病1例

谢旭芳，喻灿如

(江西省人民医院神经内科，南昌 330006)

丙戊酸钠(VPA)脑病是一种少见的抗癫痫药物不良反应，主要表现为意识水平迅速下降、呕吐、谵妄、易怒甚至癫痫发作。近日我科诊治1例，现报告如下。

1 病例报告

患者，男，33岁。因突发神志不清、肢体抽搐18年，加重2年于2016年5月26日入院。患者于1998年午睡后突发神志不清，四肢抽搐，双眼上翻，口吐白沫，持续2-3min后神志转清。于1999年至外省某癫痫医院就诊，予以自制胶囊抗癫痫治疗，一直服用至今，期间偶有发作。近2年发作频繁，约每年4-6次，症状同前。近3个月出现发作性意识模糊伴无意识游走，每次持续约数分钟后意识转清，为进一步诊治来我院就诊。患者出生时足月顺产，幼年时有高热惊厥史，无脑外伤、脑炎病史。

入院时神志清楚，高级智能活动正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，颈无抵抗，四肢肌张力正常，肌力5级，四肢腱反射（++），病理征阴性，双侧 Kerning 征（-）。 入院后血常规、肝肾功能、电解质正常，头颅MRI+MRA未见异常，脑电图正常。予以丙戊酸钠500mg，1d 2次，卡马西平200mg，1d 2次，同时逐一缓慢减少自制中药胶囊用量。药物调整2d后患者感头晕，思睡，考虑卡马西平副作用，遂卡马西平剂量减半，患者仍感头晕嗜睡。药物调整一周时患者突发意识模糊，双侧口角轻微抽动，双眼呆视，重复说一个词语，无肢体抽搐，约持续3min，考虑癫痫复杂部分性发作，予以地西泮静推后症状消失。1h后再次出现类似症状，症状一直持续30min未缓解，考虑为非惊厥性癫痫持续状态，予以咪达唑仑持续泵入，24h后症状好转。次日患者停用咪达唑仑后神志转清，但反应迟钝，只能回答简单问题，感恶心、行走欠稳、头晕，复查血药浓度：丙戊酸钠86.73mg/L；卡马西平6.39mg/L；于6月6日上述症状加重，复查脑电图示广泛中度不正常（图1A），肝功能正常，血氨100.3μmol/L，诊断丙戊酸钠脑病，遂停用丙戊酸钠，将卡马西平加至300mg，一天两次，使用乳果糖及肠道益生菌减少氨吸收，补液利尿促进氨排泄治疗。6月11日患者反应灵活，脑电图恢复正常（图 1B），复查血氨 84.6μmol/L。

图1 患者治疗前后典型脑电图变化

2 讨论

丙戊酸钠脑病是使用丙戊酸钠治疗过程中一个罕见而又严重的不良反应[1]。现有研究认为丙戊酸钠在肝细胞线粒体中消耗游离肉碱以及肉碱棕榈酰转移酶（CPT-1），影响长链脂肪酸的代谢及乙酰CoA的产生，抑制氨甲酰磷酸合成酶I，使得尿素循环中断导致血氨升高。血氨升高抑制谷氨酸摄取，从而提高细胞外谷氨酸水平，谷氨酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受体从而降低癫痫发作阈值；同时星形胶质细胞内谷氨酰胺不断产生、积累，导致星形胶质细胞肿胀和脑水肿[2]。丙戊酸钠脑病主要表现为意识水平迅速下降、呕吐、谵妄、易怒甚至癫痫发作。高危因素主要有：药物的相互作用（如托吡酯、苯巴比妥、苯妥英钠，卡马西平、拉莫三嗪、利培酮）、智力缺陷、尿素循环障碍、肉碱缺乏、高蛋白饮食[3]。丙戊酸钠脑病患者头颅MRI可表现为可逆的脑皮质区受累，岛叶、额叶和颞叶T2高信号，双侧小脑白质、苍白球T2高信号、脑萎缩[4]，但本例患者由于经济原因未能复查。最常见的治疗方法是停用VPA，大多数患者停药后症状2-14d可以好转[5]。本例患者在给予丙戊酸钠治疗2d后出现嗜睡，一周后意识水平迅速下降，出现意识模糊，反应迟钝，并伴复杂部分性癫痫发作，在发现血氨升高后，停用丙戊酸钠患者逐渐好转，表现出丙戊酸钠典型的临床特点，即给予丙戊酸钠数天后出现，停药后迅速缓解。在给予规范化治疗前，该患者曾于外院给予多种抗癫痫药物混合制剂，而在之后的规范化治疗时联合了卡马西平，这种联合用药可能是导致患者发生丙戊酸钠脑病的诱因。虽然丙戊酸钠脑病较为罕见，但对于服用丙戊酸钠治疗的患者应高度警惕，尽量避免多种药物联合应用，当患者出现难以解释的意识水平变化时，因积极完善血药浓度及血氨检查，及时停用药物，如意识障碍仍持续存在可加用乳果糖、利福昔明或肉碱辅助治疗，对于重症丙戊酸钠脑病患者，尤其是那些停用药物无效而症状持续性加重的病人，可考虑透析治疗[6]。

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