血清SIRT4水平与肥胖程度及血清IGF-1水平的相关性研究＊

吴 限，杨 玉

(江西省儿童医院内分泌遗传代谢科，南昌 330006)

随着人们生活水平的提高，生活方式的改变，肥胖成为影响当今中国乃至世界健康的重要疾病之一，发病率逐年上升。肥胖最终可逐渐增加心脏病、冠心病、脑血管病等多种慢性疾病，严重影响人群生存质量。目前有许多学者致力于肥胖的基因学、因子学研究，且收获颇多。自SIRT蛋白家族发现以来，已被证实与人体内代谢和能量调节有着紧密关联。作为一种组蛋白脱乙酰化酶，Sir2是验证的对能量限制敏感、可减缓衰老的一种关键性因子[1]。目前发现了7个同源基因，分别命名为SIRT1-7。其中SIRT1、SIRT4已经被证实与2型糖尿病有着密切联系[2]。本研究拟对比分析肥胖人群和健康非肥胖人群的SIRT4、IGF-1和生化指标，分析血清SIRT4水平与肥胖程度及血清IGF-1水平的相关性，探究血清SIRT4水平对肥胖的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2015年8月至2017年1月我院内分泌遗传代谢科门诊及住院专科检查的160例肥胖儿童青少年作为研究对象，其中男86例，女74 例；年龄 7-15 岁，平均（12.46±2.31）岁。 排除 2型糖尿病、肝肾功能损伤、肿瘤患者以及因内分泌、遗传、外伤或疾病等因素引起的继发性、病理性肥胖者。根据体重定义肥胖程度，体重在2005年九省/市同年龄同性别第97百分位以上，且超过同年龄、同性别标准体重20%-29%即为轻度肥胖，30%-49%为中度肥胖，超过50%以上者为重度肥胖[5]。其中轻度肥胖57例，中度肥胖56例和重度肥胖47例。另外选择同期体检健康者50例，其中男28例，女 22 例，年龄 8-14 岁，平均年龄（13.16±2.08）岁，肥胖组和对照组两组一般资料（年龄、性别）分布差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 监测指标

1.2.1 体格和生化指标 测量所有对象在入组后第1d清晨、空腹、穿薄衣、脱鞋帽情况下的身高、体重、腰围，并记录在案。计算体质指数（bodymassindex，BMI）， 公式为 BMI=体重/身高的平方(kg/m2)。在对象禁食8h、第2d清晨采集空腹静脉血10ml，置于-80°C情况下保存待检。生化指标总胆固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（HDL）、 低密度脂蛋白 (LDL)、 甘油三酯（Triglycerides，TG）。所有生化指标的检测均在我院生化检测中心进行。

1.2.2 血清IGF-1采用化学发光法检测所有对象的血清IGF-1水平，试剂由美国R@D公司生产，检测操作严格按照试剂盒操作进行。

1.2.3 血清SIRT4采用ELISA方法检测所有对象的血清SIRT4水平，试剂由上海天为生物公司生产，检测范围为0.156-10ng/ml。

1.3 统计学分析 数据整理核对后采用SPSS 17.0进行数据统计，计量资料采用表示，两组间比较采用独立样本t检验，四组间比较采用方差分析，两两间比较采用LSD-t检验，相关性采用Pearson相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 肥胖组和对照组血清SIRT4、IGF-1、体格和血脂水平比较 肥胖组的体重、BMI、腰围、TG、TC、LDL-C、水平显著高于对照组（P＜0.05），而 HDLC、IGF-1、SIRT4 水平显著低于对照组（P＜0.05）。两组的身高差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 组间SIRT4与IGF-1水平比较 组间SIRT4与IGF-1水平差异均具有统计学意义（P＜0.05），其中中度肥胖组和重度肥胖组的SIRT4与IGF-1水平均显著低于轻度肥胖组和对照组，重度肥胖组的SIRT4与IGF-1水平显著低于中度肥胖组，轻度肥胖组和对照组的SIRT4与IGF-1水平差异均无统计学意义（P＞0.05），结果见表 2。

2.3 血清SIRT4水平与血脂及血清IGF-1水平的相关性 血清SIRT4水平与BMI、腰围、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS 呈显著负相关 （P＜0.05）， 而与HDL-C、IGF-1 呈显著正相关（P＜0.05）。

表1 两组血清SIRT4、IGF-1、体格和血脂水平比较

表2 组间SIRT4与HOMA-IR指数比较

表3 血清SIRT4水平与血脂及血清IGF-1水平的相关性分析

3 讨论

近年来，儿童青少年肥胖、代谢综合征及2型糖尿病的发病率越来越高。哺乳动物的Sirtuin蛋白作用涉及转录、细胞周期、细胞分化、凋亡、应激、代谢及基因组稳定的调控。其中Sirtuin 4(SIRT4)由于只有ADP-核糖基转移酶活性并只存在于线粒体中而备受关注。研究发现，SIRT4主要发表部位是胰腺的胰岛，在肝脏和骨骼肌也存在一定表达[3]。与SIRT其他家族成员不同，SIRT4是一种线粒体蛋白，具有较强的ADP-核糖基转移酶活性，可以将NAD+的二磷酸腺苷核糖残基转移给其底物，具有调节能量代谢作用[4]。既往研究还发现，SIRT4可通过抑制GDH活性而调节胰岛素分泌作用[5]。G.Tarantino等最近发现肥胖病人的血清SIRT4水平降低，虽然这可能是由于机体保存肥胖病人的线粒体氧化能力，但其与心血管风险密切相关[6]。

IGF-1是一种多肽蛋白，依赖于生长激素作用。生长激素缺乏的矮小患儿，其体内血清IGF-1水平有所降低。在儿童和青春期，生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）主要作用于身高线性生长，但其也作用于合成代谢并作为能量代谢的关键调节剂[7，8]。GH/IGF-1轴的主要靶向器官是脂肪和骨骼肌，可增加成骨细胞的繁殖，调节其功能，促进非胶原蛋白和胶原蛋白的表达，从而在肥胖和2型糖尿病的发生发展中具有显著促进作用。肥胖个体中，低IGF-1水平与心血管风险相关[8，9]；相对于那些IGF-1水平正常的人群，低IGF-1水平的肥胖患者内脏肥胖更明显[10，11]。C.Di Somma等报道在1/3重度肥胖患者中其IGF-1水平明显降低，这与内脏肥胖和代谢综合征发病率密切相关[10-13]。

在本次研究中，通过对比肥胖儿童和健康儿童的体格、血脂、血糖、SIRT4和IGF-1水平，发现肥胖组的体重、BMI、 腰围、TG、TC、LDL-C 水平显著高于对照组（P＜0.05），而 HDL-C、IGF-1、SIRT4水平显著低于对照组（P＜0.05），提示肥胖儿童体内血脂水平有所上升，IGF-1、SIRT4水平有所下降。通过对比不同肥胖程度组的IGF-1、SIRT4水平，发现中度肥胖组和重度肥胖组的SIRT4与IGF-1水平均显著低于轻度肥胖组和对照组，重度肥胖组的SIRT4与IGF-1水平显著低于中度肥胖组，轻度肥胖组和对照组的SIRT4与IGF-1水平差异均无统计学意义，提示随着肥胖程度的上升，SIRT4与IGF-1水平逐渐下降。经过相关分析，发现血清 SIRT4 水平与 BMI、 腰围、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS 呈显著负相关（P＜0.05），而与 HDL-C、IGF-1呈显著正相关 （P＜0.05）。上述结果均提示SIRT4水平与血脂呈负相关，与IGF-1呈正相关，进一步证实了SIRT4水平与肥胖程度的负相关系，即SIRT4水平越低，肥胖程度越高。

综上，肥胖患者中血清SIRT4水平与肥胖程度呈负相关，与血清IGF-1水平呈正相关，存在线粒体氧化能力的负调节作用。

[1]Seo KS，Park JH，Heo JY，et al.SIRT2 regulates tumour hypoxia response by promoting HIF-1α hydroxylation[J].Oncogene，2015，34(11)：1354-1362.

[2]宋荣华，许文灿，傅玉才.白细胞SIRT1、SIRT4与2型糖尿病的相关性[J].广东医学，2011，32(9)：1134-1136.

[3]E Verdin，MD Hirschey，LW Finley，et al.Sirtuin regulation of mitochondria：energy production，apoptosis，and signaling，Trends Biochem[J].Sci，35(2010)：669-675.

[4]Parihar P，Solanki I，Mansuri ML，et al.Mitochondrial sirtuins：emerging roles in metabolic regulations，energy homeostasis and diseases[J].Exp Gerontol，2015，61：130-141.

[5]罗玉璇，陈志伟，刘玉，等.Sirt4在心肌细胞中增强血管紧张素Ⅱ对GATA结合蛋白4的激活作用[J].第三军医大学学报，2016，38(14)：1603-1608.

[6]Tarantino G，Finelli C，Scopacasa F，et al.Circulating Levels of Sirtuin 4，a Potential Marker of Oxidative Metabolism，Related to Coronary Artery Disease in Obese Patients Suffering from NAFLD，with Normal or Slightly Increased Liver Enzymes[J].Oxid Med Cell Longev，2014，2014(1)：920676.

[7]Toretsky JA，Steinberg SM，Thakar M，et al.Insulin-like growth factor type 1(IGF-1)and IGF binding protein-3 in patients with Ewing sarcoma family of tumors[J].Cancer，2015，92(11)：2941-2947.

[8]陈桦，史子敏.人膀胱癌中IGF-IR基因及其蛋白表达的研究[J].江西医药，2011，46(5)：407-410.

[9]Chung JY，Kang HT，Lee DC，et al.Body composition and its association with cardiometabolic risk factors in the elderly：a focus on sarcopenic obesity[J].Arch Gerontol Geriatr，2013，56(1)：270-278.

[10]Bredella MA，Utz AL，Torriani M，et al.Anthropometry，CT，and DXA as predictors of GH deficiency in premenopausal women：ROC curve analysis[J].J Appl Physiol，2009，106(2)：418-422.

[11]曾竹青，刘精东.正常BMI中腹型肥胖患者胰岛素原水平与胰岛素抵抗[J].江西医药，2008，43(8)：774-777.

[12]Saitoh S，Shimoda T，Hamamoto Y，et al.Correlations among obesity-associated genepolymorphisms，bodycomposition，and physical activity in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Indian J Endocrinology&Metabolism，2015，19(1)：66-71

[13]Di Somma CD，Pivonello R，Pizza G，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in moderately-severely obese subjects with and without growth hormone deficiency[J].J Endocrinolo-gical Investigation，2010，33(3)：171-177.