BIS监测为导向的丙泊酚靶控输注预防卡前列素氨丁三醇不良反应的前瞻性、随机对照研究

张鹏 庄菁 李耀

电子科技大学附属医院·四川省人民医院麻醉科（成都 610072）

卡前列素氨丁三醇，商品名欣母沛（hema⁃bate），又名15－甲基前列腺素F2α氨丁三醇盐，是人工合成的前列腺素（prostaglandin，PG）F2α的衍生物，能有效控制因子宫收缩乏力而造成的产后出血［1］。除了作用于子宫，欣母沛也广泛作用于胃肠道、心血管以及气道平滑肌，引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、高血压、胸闷或者支气管哮喘等不良反应［2-3］。特别是胃肠道不良反应，据统计使用欣母沛后，恶心、呕吐、腹痛以及腹泻的发生率高达40%～60%［2-4］。此类不良反应不仅降低产妇的麻醉满意度，还增加反流、误吸以及电解质紊乱的风险，影响临床麻醉安全。

丙泊酚是临床麻醉常用短效镇静药，具有起效迅速，无明显蓄积，麻醉苏醒质量高等优点。此外，丙泊酚还能预防全身麻醉和欣母沛导致的恶心、呕吐等不良反应的发生［5-7］。但是，此类研究中，单次静脉注射丙泊酚，作用维持时间短，难以产生持续的作用效果［6］。持续静脉泵注或者靶控输注（target controlled infusion，TCI）可以产生持续作用效果，但是由于丙泊酚个体差异大，并且镇静深度不能持续、客观地监测，可能会导致（1）患者剂量不足，达不到最佳预防效果；或者（2）药物过量而产生心血管、呼吸系统副作用。

脑电双频指数（bispectral index，BIS）早在1996年就被美国FDA批准用于临床镇静/麻醉深度的监测。BIS正常范围从0到100，“0”代表检测不到大脑电活动；“100”代表清醒状态［8］。本研究主要目的是，通过个体化地调整丙泊酚TCI浓度而达到预设的目标镇静深度BIS 80～90或者BIS 70～80，来分别观察其对卡前列素氨丁三醇不良反应的预防效果。

1 资料与方法

1.1 受试者及分组 本研究经四川省人民医院医学伦理委员会批准，并签署患者知情同意书。随机选取2017年1-7月拟在我院行择期剖宫产的产妇。纳入标准：年龄20～40岁，腰硬联合麻醉、术中需要使用卡前列素氨丁三醇控制产后出血。排除标准：合并先天性心脏病、妊高症或前置胎盘等严重产科合并症者，术前就存在恶心呕吐、腹痛腹泻等胃肠道不良反应者，言语、精神障碍不能合作者。查随机数字表，产生随机序列。将每位受试者的随机序列号装入不透光的信封中保存。随机将产妇分为3组:（1）对照组：胎儿娩出后，静脉持续泵注生理盐水至手术结束；（2）BIS 85组：胎儿娩出后，开始丙泊酚靶控输注至手术结束，维持术中BIS 80～ 90；（3）BIS 75组：胎儿娩出后，开始丙泊酚靶控输注至手术结束，维持术中BIS 70～80。

1.2 试验流程 产妇术前常规禁饮禁食，监测心电图、血压以及脉搏氧饱和度。入室后开放静脉通路，给予平衡液10 mL/kg预先扩容。产妇右侧卧位，取L3-4间隙，蛛网膜下腔穿刺成功后，注入等比重0.5%布比卡因2.0～2.2 mL，头向硬膜外腔置入导管3～5 cm，并经硬膜外导管给予芬太尼50 μg。麻醉操作完成后，立即调节手术床至左侧倾斜30℃，预防产妇仰卧位低血压综合征。用4℃冰盐水测试麻醉平面，当麻醉平面达T4时，开始消毒铺巾实施手术。如果等待20 min，麻醉平面仍低于T4时，该病例将被排除本研究。术中麻醉效果不满意时，可以经硬膜外导管给予2%利多卡因，仍不能缓解时改麻醉方式为全麻气管插管。术中麻醉平面不能达T4或者改麻醉方式为全麻的产妇将被排除本研究。

手术开始后经静脉给予地塞米松10 mg。胎儿剖出后，常规予缩宫素子宫体注射10 U以及缓慢静脉滴注10 U。然后由产科主刀医生视产妇子宫收缩情况决定是否使用欣母沛（卡前列素氨丁三醇，美国辉瑞制药公司）。子宫体欣母沛250 μg注射后，（1）对照组给予10 mL/h持续泵注生理盐水，至手术结束。（2）BIS 85组：丙泊酚（英国阿斯利康公司）靶控输注以0.8 μg/mL为起始，如果BIS＞90则靶控浓度增加0.2 μg/mL；如BIS＜80则靶控浓度减小0.2 μg/mL，维持术中BIS 80～90之间。（3）BIS 75组：丙泊酚靶控输注以1.2 μg/mL为起始，如果BIS＞80则靶控浓度增加0.2 μg/mL；如BIS＜70则靶控浓度减小0.2 μg/mL，维持术中BIS 70～80之间。术中静脉注射去氧肾上腺素或者麻黄碱，维持平均血压不低于基础值10%。主刀医师由本院5年以上主治医师或更高年资产科医师担任，采用子宫原位修补术，尽量减少子宫搬动。受试者产妇、产科医师以及数据统计人员均不知道产妇的分组情况。

1.3 研究指标 本研究主要结局指标为，产妇给予欣母沛至离开手术室期间，恶心、呕吐、腹泻、胸闷或者头痛等相关不良反应的发生率。记录手术时间、术中出血量以及术中补液量。同时记录产妇的清醒基础BIS值，丙泊酚靶控输注10、20以及30 min时产妇的BIS值和对应的TCI靶控浓度。

1.4 统计分析及样本量计算 使用SPSS 22.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析检验，涉及多重比较时采用LSD法，P＜0.05为差异有统计学意义。样本率的比较用卡方检验，涉及多重比较时，采用校正α′，P＜0.008 3为差异有统计学意义。据既往文献，卡前列素氨丁三醇类药物恶心等不良反应的发生率大约40%，丙泊酚能将此类不良反应降低至20%左右。参考《临床流行病学》教材［9］所列举的多个样本率比较的样本量计算公式，计算得出每组需要98例，考虑到20%的失访例数，最终每组需要118例。

2 结果

本研究共纳入354例产妇，随机分配进入对照组、BIS 85组和BIS75组，最终有344例产妇的数据纳入分析（图1）。3组产妇在年龄（P=0.644）以及孕周（P=0.069）之间的差异无统计学意义。3组产妇在手术时间（P=0.933）、术中出血量（P=0.139）以及输液量（P=0.116）之间的差异无统计学意义（表1）。

如表2所示，3组产妇恶心、呕吐和胸闷发生率之间的差异有统计学意义（三者均P＜0.001）；但是腹泻（P=0.451）发生率之间的差异无统计学意义。与对照组（生理盐水）相比，丙泊酚BIS 85组并不能减少恶心（P=0.055）和呕吐（P=0.122）的发生率；但是可以减少胸闷的发生率，差异有统计学意义（P=0.004）。与对照组（生理盐水）相比，丙泊酚BIS 75组可以减少恶心、呕吐以及胸闷的发生率，差异均有统计学意义（三者均P＜0.001）。丙泊酚靶控输注的两组产妇，术中均未出现头痛。

丙泊酚靶控输注的两组产妇，清醒基础BIS值之间的差异无统计学意义（P=0.224，表3）。丙泊酚TCI靶控输注10、20和30 min时，BIS 75组各时间点BIS值显著小于BIS 85组，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；BIS 75组各时间点时平均TCI靶控输注浓度显著大于BIS 85组，差异有统计学意义（均P＜0.001）。

图1 试验流程图Fig.1 Study flowchart

表1 3组产妇的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

表1 3组产妇的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

分组对照组BIS 85组BIS 75组年龄（岁）29.8±4.5 29.9±4.7 30.4±5.0孕周（周）38.8±1.1 38.4±1.3 38.5±1.3手术时间（min）49.1±5.7 49.3±5.8 49.1±5.5术中出血量（mL）309.4±125.3 275.2±134.8 287.2±132.6术中输液量（mL）780.4±127.1 762.2±130.7 796.6±120.1

表2 3组产妇欣母沛不良反应发生率Tab.2 Adverse effects of carboprost tromethamine in three groups 例（%）

表3 BIS 85组和BIS 75组各时间点BIS值和TCI靶控浓度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

表3 BIS 85组和BIS 75组各时间点BIS值和TCI靶控浓度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

注：1，表示丙泊酚靶控输注10 min

清醒基础10 min120 min 30 min分组BIS 85组（80-90）BIS值TCI浓度（μg/mL）BIS75组（70-80）BIS值TCI浓度（μg/mL）95.0±2.2-84.7±4.8 0.80±0.09 83.6±5.0 0.82±0.12 84.0±4.4 0.81±0.11 95.4±2.2-77.8±5.7 1.22±0.95 76.5±6.6 1.19±0.14 77.0±5.4 1.21±0.12

3 讨论

本研究在354例腰硬联合麻醉下行剖宫产的产妇中发现，术中持续丙泊酚TCI靶控输注，并维持镇静深度BIS 70～80之间，能显著减少术中卡前列素氨丁三醇类药物不良反应的发生。

术中恶心、呕吐（intraoperative nausea and vom⁃iting）等胃肠道不良反应是卡前列素氨丁三醇类药物最常见的不良反应，国内外文献报道发生率大概40%～60%［2-4］，与本研究的结果基本一致。除了子宫收缩药物（卡前列素氨丁三醇类、缩宫素等）、术中持续低血压、迷走神经亢进以及内脏神经痛也是术中产妇发生恶心呕吐的主要原因。本研究中，产妇入室后便开放静脉通道，给予平衡液10 mL/kg预先扩容，腰麻穿刺结束后立即将产妇至左侧倾斜30℃，这两项措施能极大地防止仰卧位低血压综合征所导致的低血压［10］。另外，手术过程中，我们还通过间断静脉注射去氧肾上腺素或者麻黄碱，维持产妇平均血压不低于基础值10%。既往研究已经证实，维持其他条件不变，当术中平均血压不低于基础值的10%时，并不会增加产妇恶心呕吐的发生率［11-12］。

剖宫产术中内脏神经的牵拉反应也是产妇发生恶心呕吐的重要原因。手术过程中，麻醉平面至少达T4时，才能消除内脏神经的牵拉反应［13］。为了避免麻醉效果不佳对试验结果的干扰，腰麻平面低于T4的产妇将会被排除出本研究。另一方面，椎管内麻醉时单纯使用局麻药有一定的局限性，它并不能完全消除内脏神经痛［10］。因此，在我们的研究中，每例产妇均经硬膜外给予了最低有效剂量的芬太尼50 μg。硬膜外芬太尼能有效阻滞C类神经纤维，减少内脏神经痛的发生，避免混杂因素的干扰［14］。参与本研究的主刀医师均是我院高年资产科医师，均采用原位子宫修补术，尽量减少子宫的搬动，从而减少产妇因子宫过度牵拉所至的恶心、呕吐以及胸、腹部不适等症状。

临床实践中评估患者的镇静程度主要依靠主观量表评分系统，例如常用的OAA/S量表（observ⁃ers’assessment of alertness/sedation scale）［15］。但是此类量表实施评估过程中，会不断打断患者的镇静过程（需定时给予言语或拍打刺激来评估镇静深度），并且很容易造成患者的测试疲劳而影响评分结果。本研究中，我们设置了起始丙泊酚TCI浓度分别为0.8和1.2 μg/mL，通过调整TCI浓度，术中使产妇的BIS值分别位于80～90和70～80范围内。在我们的研究中当BIS值80～90波动时，相当于OAA/S量表3～4分，属于浅度镇静；当BIS值70～80波动时，相当于OAA/S量表2～3分，属于中度镇静BIS值与［16］。我们的研究结果提示，丙泊酚TCI以1.2 μg/mL为起始浓度，通过调节TCI浓度并使产妇BIS值位于70～80范围时，能最有效地预防卡前列素氨丁三醇类药物的不良反应。丙泊酚可以抑制恶心呕吐相关5-羟色胺3受体的活性，可能是其抗卡前列素氨丁三醇胃肠不良反应的重要机制［17］。另一方面，丙泊酚还能拮抗交感神经以及肾素－血管紧张素醛固酮系统的活性，可能是其缓解胸闷和头痛的主要原因［18］。

综上所述，腰硬联合麻醉下行择期剖宫产的产妇，术中丙泊酚靶控输注以1.2 μg/mL为起始浓度，调整靶控输注浓度并维持BIS 80～90之间，能有效地减少卡前列素氨丁三醇不良反应的发生。

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