系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血34例临床分析

黄子宸 王荷郡 赵铖 郑乐婷 文静 陈战瑞 雷玲

1广西医科大学第一附属医院风湿免疫科（南宁 530021）；2河南中医药大学第一附属医院（郑州 450003）

弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是一种以咯血、呼吸困难、影像学检查双侧弥漫肺泡浸润病变及进行性血红蛋白下降为特征性表现的临床综合征，在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）中较为罕见，但危及生命、进展迅猛，是导致SLE患者死亡的重要原因之一［1-2］。目前国内外关于SLE合并DAH研究较少［3-5］，大宗病例分析更为少见，为此本文总结和分析我院SLE并发DAH患者的临床特点、诊疗及疾病转归，以为指导临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2006年1-12月期间在我院住院的SLE病例，分析其临床特点、辅助检查、治疗及预后。

1.2 诊断标准 符合美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准或2009年系统性红斑狼疮国际合作组（SLICC）修改的ACR SLE分类标准。DAH的诊断标准为符合以下4条标准中的至少3条并除外急性肺水肿、肺栓塞、特发性含铁血黄素沉着症、严重凝血系统疾病等其他可出现下述表现的疾病：（1）肺部症状：咯血、呼吸困难、低氧血症等；（2）肺部影像学有新出现的浸润影；（3）原因不明情况下，24～48 h血红蛋白下降15 g/L以上，且与咯血量不匹配；（4）血性支气管肺泡灌洗液或可见含铁血黄素巨噬细胞［6-7］。

1.3 统计学方法 用SPSS 17.0统计学软件，非正态分布资料以中位数M（四分位间距［IQR］）表示，两组资料比较用秩和检验或Fisher双侧精确检验，有统计学意义指标采用Logistic回归分析。

图1 CT及纤维支气管镜检查Fig.1 CT and fiberoptic bronchoscopy

表1 实验室指标Tab.1 Laboratory measurements

2 结果

2.1 一般情况 0.39%SLE患者出现DAH（34/8 649），年龄19（11.75～ 32）岁，0～ 14岁儿童13例，女30例（88.2%）。诊断DAH时原发病病程6（2～15.75）个月。

2.2 临床特征 出现DAH时首发症状咳嗽（11/34，32.4%）、发热（9/34，26.5%）、咯血及咳血丝痰（7/34，20.6%）、呼吸困难（5/34，14.7%）、胸痛（1/34，2.9%）、气促（1/34，2.9%）。常见临床表现有咳嗽（30/34）、呼吸困难（25/34）、发热（26/34），仅有8例出现咯血，大部分患者可闻及肺部啰音（27/34）。

2.3 辅助检查

2.3.1 器械检查 34例患者X线片或肺部CT皆表现有新发的斑点、片及斑片状模糊影或弥漫对称性的毛玻璃样浸润影。21例伴有胸腔积液，出现3个及3个以上多浆膜腔积液7例（20.6%），见图1。

2.3.2 疾病活动度评分及实验室检查 SLEDAI评分为19.5（16～25）分，抗双链DNA抗体定量24.35（2.89 ～ 129.25）IU/mL；ESR 40（24.75 ～ 69）mm/h；CRP 13.7（5.65 ～ 32.25）mg/L；而补体C3 0.38（0.255 ～ 0.841）g/L，C4 0.07（0.04 ～ 0.147）。动脉血氧分压 21～119 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），24～48 h血红蛋白下降幅度为28.5（19.75±42）g/L。凝血功能基本正常，见表1。

2.4 合并感染情况 肺部感染者27例（79.1%），其中经风湿免疫科治疗10例（58.8%），儿科及重症医学科发生100%；经诊断DAH并予甲泼尼龙（MP）冲击和（或）环磷酰胺（CTX）治疗后出现肺部感染患者7例，减量MP、停用CTX和加强抗感染治疗后可缓解病情。

2.5 治疗及转归 患者总体死亡25例（25/34，73.5%），经风湿免疫科治疗死亡9例（9/17，52.9%），儿科11例（11/12，91.7%），重症医学科100%。直接死亡原因呼吸衰竭8例，脓毒血症4例，多器官功能衰竭3例，颅内出血2例，余为自动出院后死亡。根据患者情况分别采用糖皮质激素（34例）、免疫抑制剂（CTX 16例，环孢素3例，吗替麦考酚酯1例）、抗生素（34例-预防性用药7例）、血浆置换（5例）、丙种球蛋白（2例）及机械通气（19例）等治疗。激素治疗大于标准剂量（相当于泼尼松1 mg/kg）激素治疗28例，其中接受MP冲击治疗16例（12例MP 1 g/d或20 mg/kg，4例0.5 g/d；共3～5 d）。治疗有效者肺部阴影可完全消失（图2）。风湿免疫科收治的患者接受MP冲击治疗11例（64.7%）、MP+CTX 14例（82.4%），儿科分别为4例（33.3%）及2例（16.7%）。

图2 治疗前后肺部CT征象对比Fig.2 Comparison of CT signs between before and after treatment

2.6 预后因素分析 按预后将患者分为存活组及死亡组，比较两组特点，发现治疗MP 1 g/d静滴、CTX及＞标准量激素+免疫抑制剂存活组高于死亡组（P＜0.05）。两组在性别比、年龄、病程、血红蛋白下降、SLEDAI评分、自身抗体、合并感染以及予小于标准剂量激素、丙球冲击治疗等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 常见治疗方案预后分析Tab.2 Comparison of general data between survival group and death group 例（%）

对上述3组分析所得有意义的变量进行Logistic多元逐步回归分析，CTX及大于标准量激素联合免疫抑制剂为保护性因素，与病死率有明显相关性，并且存活组中大于标准量激素+免疫抑制剂中免疫抑制剂均为CTX（表3）。

3 讨论

SLE并发DAH具有较高的病死率，既往可达70%以上，近些年病死率仍可达50%以上［3-4，8］。我院收治患者总病死率74.6%，而经风湿免疫专科治疗为52.9%，与文献报道相似，可能与我院风湿免疫科较为深入认识该疾病，能及时发现诊断并规范治疗相关。SLE住院患者中DAH发生率为0.52%～ 5.7%［1，9-11］，本组研究较低，为 0.39%，可能与地域差异和对此病的认识不足相关。随着对该病认识的提高，以后的研究中病死率可能会下降而发病率上升。

表3 Logistic回归分析Tab.3 Logistic multivariate regression analysis

SLE发生DAH常常无征兆，部分患者已经接受免疫抑制剂和/或激素系统治疗，也存在自行停药数月及以DAH为首发表现的。通常认为咯血是发生DAH时重要症状，但多数患者并无该症状，本文仅有8例出现咯血，原因为大容量肺泡可容纳较多血液以致血液难以扩散到支气管中［12］。所以咯血量尚不能衡量肺泡出血量的多少，需结合血压、血红蛋白下降值及速度进一步评估。

DAH常与肺部感染、肺水肿、左心衰等疾病鉴别困难，CT或X线是诊断必要条件，可呈毛玻璃样或间质等改变，本研究多数患者通过结合临床指征及影像学检查确定诊断。对于可耐受支气管镜检查患者中，通过血性肺泡灌洗液或肺组织病理确定肺泡出血，排除支气管出血及感染性疾病，可为DAH诊断提供重要依据。另外，有报道称支气管肺泡灌洗治疗改善患者临床症状，降低病死率［13］，此方面我院尚不尽力，需在今后诊疗过程中进一步探讨研究。

激素及免疫抑制剂有效地控制原发病活动，是目前主要的治疗方法。然而激素治疗的剂量及时间尚存在争议，本组结果MP 1g/d冲击治疗存活组多于死亡组，但未提示可提高生存率，需增加样本量证实。CTX 可改善生存率［3，9，12］，本组结果证实CTX联合大于标准剂量激素治疗可改善预后而降低死亡风险。然而MP和CTX治疗后易合并感染，本文风湿免疫科患者肺部感染率相对其他科室较低，与预防性应用抗生素相关。

综上，SLE出现发热、咳嗽、咯血、呼吸困难、不明原因的Hb下降，胸部X线和肺CT弥漫性浸润影，应警惕DAH，纤维支气管镜检查有助于确

诊。DAH临床表现隐匿，进展迅速，常伴有多器官受累及肺部感染。早期诊断，严格控制原发病、预防感染、加强支持处理，尚可改善预后，挽救患者生命。

［1］FEI Y，SHI X，GAN F，et al.Death causes and pathogens analysis of systemic lupus erythematosus during the past 26 years［J］.Clin Rheumatol，2014，33（1）：57⁃63.

［2］KEANE M P，LYNCH J P.Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus［J］.Thorax，2000，55（2）：159⁃166.

［3］MARTINEZ⁃MARTINEZ M U，ABUD⁃MENDOZA C.Predic⁃tors of mortality in diffuse alveolar haemorrhage associated with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2011，20（6）：568⁃574.

［4］FINUCCI CURI P，PIERRESTEGUI M，ORTIZ A，et al.Pul⁃monary hemorrhage in patients with systemic lupus erythemato⁃sus.Clinical manifestations and prognosis ［J］.Med Clin，2015，145（9）：375⁃379.

［5］张钰珊，赵子文，梁志科，等.弥漫性肺泡出血的诊断和治疗［J］.实用医学杂志，2016，32（19）：3200⁃3204.

［6］LEE J G，JOO K W，CHUNG W K，et al.Diffuse alveolar hemorrhage in lupus nephritis［J］.Clin Nephrol，2001，55（4）：282⁃288.

［7］BADSHA H，TEH C L，KONG K O，et al.Pulmonary hemor⁃rhage in systemic lupus erythematosus［J］.Seminars in arthritis and rheumatism，2004，33（6）：414⁃421.

［8］ZAMORA M R，WARNER M L，TUDER R，et al.Diffuse al⁃veolar hemorrhage and systemic lupus erythematosus.Clinical presentation，histology，survival，and outcome［J］.Medicine(Baltimore)，1997，76（3）：192⁃202.

［9］CHANG M Y，FANG J T，CHEN Y C，et al.Diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus：a single center retrospective study in Taiwan［J］.Renal Failure，2002，24（6）：791⁃802.

［10］CANAS C，TOBON G J，GRANADOS M，et al.Diffuse alveo⁃lar hemorrhage in Colombian patients with systemic lupus ery⁃thematosus［J］.Clin Rheumatol，2007，26（11）：1947⁃1949.

［11］EDNALINO C，YIP J，CARSONS S E.Systematic Review of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Systemic Lupus Erythemato⁃sus：Focus on Outcome and Therapy［J］.J Clin Rheumatol，2015，21（6）：305⁃310.

［12］IOACHIMESCU O C，STOLLER J K.Diffuse alveolar hemor⁃rhage：diagnosing it and finding the cause［J］.Cleveland Clin J Med，2008，75（4）：258，60，64⁃5 passim.

［13］刘桂艳，佟胜全，胖红雯，等.系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血临床分析［J］.中国全科医学，2011，14（11）：1253⁃1255.