微波消融联合经肝动脉化疗栓塞术对肝癌患者免疫功能、AFP水平及生存时间的影响

刘建平 熊 勇 范耀刚 刘德钦 汪俊州 王义刚 栗 粟 孙昌勤 周建平

(攀枝花市中心医院肝胆外科，四川 攀枝花 617067)

肝癌发病年龄40～50岁，且男性发病率高于女性〔1〕。肝癌的死亡率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌和食管癌〔2〕。临床行肿瘤手术切除是肝癌主要的治疗方法，但由于早期肝癌临床症状缺乏特异性，确诊时患者大多数已处于肝癌晚期，从而错失了最佳手术时期〔3〕。相关研究显示，目前肝癌患者中能承受外科手术切除治疗的仅占10%～20%，而且术后复发率较高、预后差，所以介入微创治疗已成为中晚期肝癌患者的最佳治疗选择〔4〕。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)和微波消融术(MWA)是目前针对无法进行手术的肝癌患者的主要介入治疗手段，但两种介入治疗手段都存在局限性，临床效果也不佳，如TACE无法完全杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞易复发及转移；MWA在面对较大瘤体时容易出现治疗漏洞导致治疗不彻底，降低疗效〔5～7〕。本研究将同期接受TACE和接受MWA、TACE联合治疗的患者各项临床指标进行对比，旨在探讨MWA联合TACE对肝癌患者免疫功能、甲胎蛋白(AFP)水平及生存时间的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2011年1月至2013年7月接受治疗的中晚期肝癌患者90例。纳入标准：(1)经影像学检查、AFP或穿刺病理学结果确诊为肝癌的患者，且TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；(2)肿瘤最大直径均≥5.0 cm患者；(3)无法行手术切除治疗患者；(4)肝功能 Child A 或 B 级，无肝性脑病及利尿、保肝治疗病史患者；(5)病例及随访资料完整，治疗依从性高。排除标准：(1)合并有其他肿瘤疾病；(2)弥漫性肝癌及发生转移者；(3)严重凝血功能障碍者；(4)有门静脉高压导致上消化道出血既往病史者；(5)败血症、胆系感染、肝脓肿病史患者；(6)混有粒子植入、射频消融等其他介入治疗方式者。采用随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组各45例，对照组男21例，女24例，年龄25～70岁，平均(53.12±7.65)岁；其中单个病灶20例，多个病灶25例；肝硬化19例，非肝硬化26例。观察组男23例，女22例，年龄25～72岁，平均(52.26 ±6.99)岁，其中单个病灶22例，多个病灶23例；肝硬化20例，非肝硬化25例。两组患者年龄、性别、病灶个数及肝硬化情况等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2术前准备 两组患者术前均进行血常规、生化常规、乙型肝炎五项、凝血功能及传染病三项等常规检查，检测AFP指标；经胸片、CT、腹部彩超或MRI检查确定肿瘤位置及情况。

1.3治疗方法 对照组行TACE术，在数字减影血管造影(DSA)下，经股动脉穿刺插管，常规消毒，采用1%利多卡因麻醉，然后经右股动脉进行穿刺，选择性插入腹腔动脉干及肠系膜上动脉行DSA，在造影后可以观察肿瘤病灶染色情况和血液供应情况。采用5FRH导管选择性插入至肿瘤供血动脉，将表阿霉素(60 mg/m2)、5-氟尿嘧啶(15 mg/kg)、奥沙利铂(85 mg/m2)及碘化油10～20 ml先后注入，混合成乳剂进行肿瘤病灶栓塞，直到肿瘤病灶内碘化油均匀沉淀、再次造影确定肿瘤供血血管是否完全栓塞，确定后将各导管和股动脉鞘管拔出，对穿刺点进行压迫止血，行加压包扎。根据患者病情变化，TACE可适当重复2～3次，每次间隔时间需4～6 w。观察组行TACE及 MWA联合术，在患者TACE 治疗1～2 w后，根据肿瘤体缩小程度及时制定MWA治疗方案。依照患者肿瘤病灶位置选择超声或CT进行定位，定位后常规消毒、铺巾、局部麻醉，在超声或CT的引导下穿刺针进入肿块中心位置，根据患者耐受程度以及肿块的大小、形态确定射频时间、次数、功率及进针方向，治疗过程中持续监测患者生命体征，消融范围应超过肿瘤边缘1 cm左右，选择功率50～70 W，消融时间5～10 min，以达到可能浸润部分肿瘤充分杀灭的目的。术后给予止血、抗感染及保肝等对症治疗。

1.4观察指标 所有患者在治疗前和治疗1个月后抽取空腹静脉血2 ml，将血液与2 ml淋巴细胞分离液混合，采用1 500 r/min离心10 min，采集淋巴细胞层，采用流式细胞仪检测两组患者各个时间段CD4+、CD8+淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞等免疫指标水平变化情况；比较两组患者的AFP水平；治疗后每1～3个月随访一次，随访主要终点为死亡，随访时间为期3年，主要通过电话、上门、门诊复查等方式进行随访，记录两组患者生存时间、不良反应和复发率。

2 结 果

2.1两组治疗前、治疗1个月后免疫指标比较 对照组治疗前后CD4+、CD8+淋巴细胞、NK细胞水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后观察组NK细胞和CD4+淋巴细胞水平显著升高，CD8+淋巴细胞水平显著降低(P<0.05)，且观察组NK细胞和CD4+淋巴细胞水平显著高于对照组，CD8+淋巴细胞水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、治疗1个月后免疫指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05

2.2两组AFP水平对比 治疗前，观察组AFP水平为(498.55±421.32)ng/L，对照组为(482.15±421.09)ng/L，治疗1个月后，观察组AFP水平为(186.57±158.93)ng/L，对照组为(312.35±278.23)ng/L，治疗前，两组AFP水平比较差异无统计学意义(t=0.185，P=0.854)；治疗1个月后，两组AFP水平较治疗前均显著降低(t=4.648、2.257，P=0.000、0.026)，且观察组AFP水平显著低于对照组(t=4.825，P=0.000)。

2.3两组生存率对比 观察组1、2、3年生存率均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者生存率对比〔n(%),n=45〕

2.4两组不良反应发生率比较 两组血小板减少、上消化道出血、白细胞减少、咳血等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较〔n(%),n=45〕

2.5两组复发率比较 3年内，观察组15例复发，复发率为33.33%(15/45)，对照组25例复发，复发率为55.56%(25/45)，两组复发率比较差异有统计学意义(χ2=4.500，P=0.034)。

3 讨 论

肝癌因发病隐匿，恶性程度高，多数患者发现时已处于中晚期而无法接受手术治疗，因此研究治疗肝癌的非手术方案极为重要〔8〕。TACE是近年来治疗肝癌中晚期患者的首选方法，具有较好的近期疗效，但由于肝脏肿瘤供血相对复杂，TACE治疗多次穿刺容易引起肝动脉、肠系膜动脉狭窄，建立侧支循环易促使肿瘤生长，肿瘤周边及包膜下的癌细胞无法彻底杀死，增加肿瘤转移和复发率，远期预后效果差〔9〕。本文研究结果显示，TACE联合MWA治疗能明显延长患者治疗后的生存时间，减少复发率。相关研究显示〔10，11〕，肝癌是恶性程度较高的肿瘤，术后易复发，死亡率较高，如患者不接受治疗，生存周期仅2～6 w，而由此可见两种手术方法均能提高患者生存时间。TACE通过肿瘤供血动脉直接注射化疗药物，有效浓度高，效果好、疗效快，而MWA治疗能有效消除TACE治疗后残留的病灶，MWA联合TACE治疗能结合两种方法的优势，进而更好的改善预后，减少复发率。

MWA是一种在影像引导下通过微波辐射使得病灶组织受到高温凝固坏死，从而达到治疗目的的热消融技术，但是对于瘤体较大者，在三维空间上易存在治疗漏洞导致治疗不彻底，降低了疗效〔12〕。相关研究显示，肝癌患者均有不同程度的免疫功能紊乱或障碍。本文研究结果说明TACE联合MWA治疗肝癌中晚期能有效纠正患者免疫功能紊乱，提高患者免疫功能。其原因主要是TACE治疗虽然能有效抑制肿瘤对免疫功能的影响，但反复TACE治疗对患者正常肝组织损害较大，所以单纯TACE治疗对免疫功能纠正效果不佳。TACE联合MWA治疗，MWA灭活肿瘤组织后，机体免疫系统受到肿瘤组织抑制较小，抗原呈递细胞数量增加，导致抗原提呈效率得到提升，且MWA治疗创伤较小，对机体免疫功能的影响也较小〔13〕。TACE联合MWA治疗通常是通过微波热毁损作用清除局部残留的肿瘤病灶，热凝掉肝癌侧支血管网，从而达到抑制肿瘤转移及继续生长的目的。本文结果还显示TACE联合MWA治疗能有效降低肝癌患者AFP水平，延长患者生存期。分析原因AFP是一种糖蛋白，主要来自胚胎的肝细胞，并在胎儿出生2 w左右消失，所以正常成年人血清中AFP的水平极低，当肝细胞出现癌变时，肝细胞恢复产生AFP的功能，随着癌变的进展血清中AFP也含量也急剧增加〔14〕，通过TACE联合MWA治疗后，AFP水平随着患者病情的恢复而逐渐下降。并且两种治疗方法具有相似的安全性。

综上所述，相对TACE，TACE联合MWA治疗肝癌更能有效提高患者免疫功能，降低患者AFP水平及复发率，改善预后，提高患者生存时间。

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