老年2型糖尿病患者轻度认知功能障碍与胰岛素抵抗的相关性

于海燕 王群松 张梓威 万祯漪 孙杨帆 蔡德亮

(南京医科大学附属无锡市精神卫生中心 无锡同仁康复医院老年康复科，江苏 无锡 214000)

阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统退行性疾病，其病因和发病机制复杂，治疗效果差。近年研究发现，影响老年人生活质量的最大问题是AD。在痴呆人群中，2型糖尿病(T2DM)患者占有很大的比例，轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常与AD的过渡状态，总体认知功能正常，日常生活能力正常，但是会增加几年后发生AD的危险〔1〕。本研究探讨T2DM患者伴MCI的影响因素，早期干预延缓AD的发生。

1 对象和方法

1.1对象 选取2012年6月至2013年3月因T2DM收住入院患者82例，年龄(67±7.3)岁，应用北京版蒙特利尔认知功能筛查(MoCA)量表进行评定，MoCA总分<26分为MCI。分为T2DM+MCI组42例，男20例，女22例；T2DM组40例，男19例，女21例。入组对象均签署南京医科大学附属无锡市精神卫生中心批准的知情同意书。入组标准：符合1999年世界卫生组织T2DM诊断标准；排除标准：①合并有严重心、肝、肾及血液系统疾病；②脑血管病；③糖尿病高渗或酮症酸中毒；④精神疾病、抑郁症等；⑤服用影响认知功能的药物。两组年龄、T2DM病程、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)进行比较。两组年龄、病程、HbA1c差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者入组时生化指标和临床资料比较

与T2DM+MCI组比较：1)P<0.05，下表同

1.2方法

1.2.1基本资料的收集 受试者均完成病史的采集(病程、治疗药物、并发症、饮食及运动方式、既往疾病史、痴呆的家族史)。

1.2.2实验室检查 受试者均检测TG、FBG、空腹胰岛素(FINS)、C肽(FCP，美国罗氏6000化学发光法，罗氏试剂)、HbA1c(德国拜耳公司DCA2000型)、胰岛素样生长因子(IGF)-1和转化生长因子(TGF)-β1〔酶联免疫吸附(ELISA)法，美国R&D试剂〕。动态血糖监测72 h(雷兰公司动态血糖监测仪)。

1.2.3心理评定 所有入组患者给予MoCA、简易智力状况检查(MMSE)量表、P300电生理测试对认知功能进行全面的评定。

1.2.4CGMS方法 采用CGMS Software 3.0对CGMS数据进行分析。血糖记录器通过导线与探头连接，每10 s接收1次电信号，每5 min储存1个平均值，每天自动记录288个监测值，计算日间血糖波动幅度(MAGE)、日间血糖波动幅度(MODD)。

1.3统计学方法 应用SPSS16.0软件进行t、χ2检验。相关系数分析用Spearman和多因素回归分析。

2 结 果

2.1两组相关指标的比较 两组FINS、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、IGF-1、MAGE、MODD差异有统计学意义(P<0.05)，两组TGF-β1差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2T2DM患者MCI相关因素分析 对T2DM患者认知功能的影响因素进行逐步Logistic回归分析，其中纳入变量的标准α=0.05，剔除变量的标准β=0.10。以MoCA的分值为自变量，以其他指标为因变量逐步回归，结果发现HOMA-IR、HbA1c、MAGE、MODD、FINS、FBG、T2DM病程与MCI呈正相关，IGF-1与MCI呈负相关(均P<0.05)。见表3。

表2 两组FINS、HOMA-IR、IGF-1等指标比较

表3 T2DM患者MCI的逐步Logistic回归分析

3 讨 论

认知功能受损是由一定因素诱发，多种因素联合作用所致的神经功能减退，可能与炎症状态、中枢胆碱能功能减退、应激、神经营养因子、神经甾体类激素水平等有关〔2〕。流行病学研究显示糖尿病是认知功能障碍和痴呆发病的重要独危险因素〔3～5〕，在T2DM人群中，痴呆的发病率也在增高〔6〕。年龄是痴呆发病率增高的主要因素。本研究发现T2DM患者的年龄与病程和认知功能障碍的发病呈正相关，与Cukierman等〔7〕的研究一致。

血糖水平和血糖波动是T2DM发生MCI的主要因素。低血糖导致认知功能下降已经被大家熟知。血糖波动大导致氧化应激通路的激活，血浆渗透压的变化导致血管内皮的损伤〔8，9〕。本研究结果T2DM伴MCI患者HbA1c水平、血糖波动系数和MODD均高于非MCI患者，且有显著相关性，提示不仅控制血糖对预防痴呆的重要性，在降糖的同时还要注意患者的血糖波动。

在T2DM初期，由于β细胞的功能仍然存在，机体为了维持血糖的正常，会代偿性升高胰岛素的分泌，发生高胰岛素血症，胰岛素抵抗更加严重。胰岛素抵抗的作用机制影响机体多器官功能的代谢，高血压、高尿酸血症及对血管内皮的影响，胰岛素抵抗是痴呆的重要因素〔10，11〕。近年来AD被大多数学者认为是“Ⅲ型糖尿病”，胰岛素抵抗是其潜在机制之一〔12〕。本研究提示可以通过改善T2DM患者的胰岛素抵抗，延缓或改善认知功能的减退。

IGF-1是一种与胰岛素同源性的多肽类神经营养因子，具有一定的胰岛素样的代谢作用也具有一定的神经营养因子样的神经营养作用。研究显示IGF-1具有保护胆碱能神经细胞系统〔13〕,改善血脑屏障的病变，修复脑组织缺氧缺血损伤，降低Aβ蛋白的神经毒性作用及抑制tau蛋白的过度磷酸化〔14〕。同时也有研究发现IGF-1与胰岛素敏感性相关〔15〕。Carro等〔16〕研究提示，IGF-1对脑β-淀粉样蛋白水平有调节作用，而β-淀粉样蛋白与年龄相关的认知功能减退有关〔16〕。本研究提示IGF-1与糖尿病患者的认知功能障碍有相关性，但是IGF-1能够提高胰岛素的敏感性，降低脑血管病变和脑膜纤维变性，改善认知功能还需要更多的临床研究证实。

有研究发现TGF-β1对AD有双重调节作用，血清高浓度TGF-β1水平可以启动和促进淀粉斑块的形成。本研究并未发现两者具有相关性，可能与患者的认知功能衰退的程度和时期有关。T2DM患者的高龄、病程、血糖控制差，血糖波动大，胰岛素抵抗，IGF-1水平低是影响认知功能的危险因素，在T2DM早期严格控制血糖平稳的基础上，给予改善胰岛素抵抗的药物及运动治疗可能是预防痴呆的一种方法〔17〕。

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6于海燕，王群松，李 萍，等.2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的特点及其危险因素〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(21)：4087-8.

7Cukierman T，Gerstein HC，Williamson JD.Cognitive decline and dementia in diabetes systematic overview of prospective observational studies〔J〕.Diabetologia，2005;48(12)：2460-9.

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10陈名道.波动性高血糖与糖尿病并发症〔J〕.国际内分泌代谢杂志，2006;26(5):312-4.

11赵晓红，谈 越，鲍 娟，等.胰岛素抵抗与轻度认知功能障碍关系的临床研究〔J〕.卒中与神经疾病，2009;16(3)：155-8.

12Accardi G,Caruso C,Colonna-Romano G,etal.Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes 〔J〕?Rejuvenation Res,2012;15(2):217-21.

13王宪玲，贾建平，左萍萍，等.自发性2型糖尿病小鼠脑组织胆碱能神经递质系统的研究〔J〕.首都医科大学学报，2006;27(3)：355-7.

14赵咏梅，姬志娟，赵志炜，等.糖尿病小鼠脑组织超磷酸及其机理研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，1999;15(1)：38-40.

15Giorgio S,Marco V,Angela S,etal.Plasma concentration of IGF-1 is independently associated with insulin sensitivity in subjects with different degrees of glucose tolerance〔J〕.Diabetes Care,2005;28(1):132-7.

16Carro E,Trejo JL,Gomez-Isla T,etal.Serum insulin-like growth facter-I regulates brain amyloid-beta levels〔J〕.Nat Med,2002;8(12):1390-7.

17De la Monte SM.Contributions of brain insulin resistance and deficiency in amyloid-related neurodegeneration in Alzheimer′s disease〔J〕.Drugs，2012;72(1)：49-66.