外周血IL—6、TNF—α早期检测对急性胰腺炎相关肺损伤及其性质的临床预测价值

林燕 张发钦 李海涛

【摘要】 目的：探讨早期检测外周血白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对急性胰腺炎（AP）相关急性肺损伤（ALI）及其性质的临床预测价值。方法：选取发病72 h内于本院首次就诊的AP患者90例，根据有无发生ALI及其性质（一过性、持续性）将其分为non-ALI组和ALI组（一过性ALI亚组、持续性ALI亚组）。比较各组入院时、入院第3天外周血IL-6、TNF-α水平。结果：本组47例（52.2%）未发生ALI（non-ALI组），43例（47.8%）发生ALI（ALI组），其中18例（41.9%）为一过性ALI（一过性ALI亚组）、25例（58.1%）为持续性ALI（持续性ALI亚组）；入院时、入院第3天，ALI组IL-6、TNF-α水平均高于non-ALI组（P<0.05）；入院第3天，ALI组IL-6、TNF-α均高于入院时（P<0.05），但non-ALI組与入院时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。进一步亚组分析显示，入院第3天，持续性ALI亚组IL-6、TNF-α水平均高于入院时（P<0.05），但一过性ALI亚组与入院时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：早期检测外周血IL-6、TNF-α水平可以预测AP相关ALI的发生，并有助于评判ALI严重程度和转归情况。

【关键词】 急性胰腺炎； 急性肺损伤； 白介素-6； 肿瘤坏死因子-α

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）临床上最常见全身并发症之一，以进行性低氧血症和呼吸窘迫为主要表现，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征，是AP早期死亡的主要原因之一[1]。ALI的发生既与AP时胸腹腔压力升高所导致的胸腔积液、肺不张、气道陷闭有关，更与全身炎症反应密不可分[2]。一系列细胞因子和炎症介质的大量激活和释放，将AP早期炎症反应级联放大进而导致靶器官功能损伤，是全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍（MODS）的主要致病机制[3]。在众多细胞因子和炎症介质中，白介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）被大量动物实验和临床研究广泛证实参与了ALI的发生与发展[4-5]，但是否可用于临床预测ALI的发生及其严重程度尚不明确。为此本研究选取90例AP患者，探讨外周血IL-6、TNF-α早期检测对AP相关的ALI及其性质的临床预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3-12月本院收治的90例AP患者，其中男52例，女38例；年龄27～70岁，平均（47.5±15.8）岁；发病24 h内入院42例、24～48 h入院30例、48～72 h入院

18例；AP病因学诊断：胆源性49例、酒精性11例、高脂血症性13例、暴饮暴食7例、其他10例。

（1）诊断标准：遵循2012年亚特兰大AP分级和分类系统标准[6]。（2）纳入标准：符合AP诊断标准；于发病72 h内首次就诊。（3）排除标准：诊断不明确者；由外院转入者；存在免疫缺陷状态者；既往合并心、肝、肾严重疾患者；长期服用环氧酶抑制剂者；入院前2周内接受肠外营养支持者。本研究通过医学伦理委员会审批，签署知情同意书。

1.2 治疗原则 参照2012年亚特兰大AP分级和分类系统，以及中国急性胰腺炎诊治指南[6-7]。

1.3 观察指标及判定标准 （1）ALI发生情况及其性质评估：参照2012年亚特兰大AP分级和分类系统推荐的改良Marshall评分系统评估有无发生ALI，并评估ALI性质属于一过性还是持续性。ALI诊断标准为氧合指数（PaO2/FiO2）≤300 mm Hg，其中一过性ALI定义为临床症状和指标48 h内恢复，持续性ALI定义为临床症状和指标持续48 h以上。

（2）IL-6、TNF-α检测：采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测入院时、入院第3天外周血IL-6、TNF-α水平。试剂盒购自上海润裕生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学处理 使用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，不符合正态分布的计量资料用M（Q25，Q75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本组47例（52.2%）未发生ALI（non-ALI组），43例（47.8%）发生ALI（ALI组），其中18例（41.9%）为一过性ALI（一过性ALI亚组）、25例（58.1%）为持续性ALI（持续性ALI亚组）。

2.2 ALI组和non-ALI组IL-6、TNF-α水平比较入院时、入院第3天，ALI组IL-6、TNF-α水平均高于non-ALI组（P<0.05）；入院第3天，ALI组IL-6、TNF-α均高于入院时（P<0.05），但non-ALI组与入院时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 ALI组中两个亚组IL-6、TNF-α水平比较 进一步亚组分析，入院第3天，持续性ALI亚组IL-6、TNF-α水平均高于入院时（P<0.05），但一过性ALI亚组与入院时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

临床上，AP可划分为轻度、中度和重度，轻者属于自限性疾病，重者可能出现胰腺坏死感染、器官功能衰竭等严重的局部和全身并发症而危及生命[8]。换言之，AP既可表现为自限性的局部炎症，也可由局部炎症扩大进展为全身炎症反应，并引发SIRS和MODS，甚至多器官功能衰竭[9]。其中，细胞因子和炎症介质在这一病理生理变化过程中扮演着重要角色[10]。

肺脏是AP过程中最常受累的胰外器官，AP局部炎症导致中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的定向迁移，并激活和释放大量炎症介质和细胞因子，一旦炎症反应失控引发瀑布样炎症级联反应，IL-6、TNF-α等过度激活并随之大量释放入血，则极易导致SIRS[11-12]。一旦这些失控的促炎介质随血液循环进入肺组织，可导致毛细血管内皮细胞损伤和血管通透性增加，大量富含蛋白水解酶、氧自由基的渗出液进入肺泡间隙，将进一步损伤血管内皮细胞和肺间质细胞，进而导致间质性肺水肿[13]，进而发生ALI甚至急性呼吸窘迫综合征，临床表现为进行性低氧血症、呼吸窘迫、X线下双肺浸润性阴影，如救治不及时，则显著增加AP早期病死率。前期研究表明，早期检测外周血IL-6有助于临床预测AP严重程度和预后[14-15]。Malmstr?m等[16]也进一步发现，IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子和炎症介质有助于早期预测AP并发器官功能衰竭的风险，其中IL-6、IL-8可用于预测呼吸、循环、肾功能衰竭和多器官功能衰竭，而IL-18主要用于预测呼吸和肾功能衰竭。目前，国内外逐渐认识到AP并发器官功能衰竭的性质类型不同，其预后存在显著差异，出现一过性（48 h内恢复）器官功能衰竭的AP预后要明显好于并发持续性（持续48 h以上）器官衰竭者，并将器官功能衰竭性质类型正式确立为中度和重度AP的划分指征[17]。因此，寻找一种指标可以早期预测持续性器官功能衰竭的临床价值最大。本研究检测了90例发病72 h内首次就诊的AP患者入院时、入院3天时外周血IL-6、TNF-α水平，通过对比未发生和发生ALI患者以上指标发现，入院时、入院第3天，ALI组IL-6、TNF-α水平均高于non-ALI组（P<0.05）；入院第3天，ALI组IL-6、TNF-α均高于入院时（P<0.05），但non-ALI组与入院时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。进一步亚组分析显示，入院第3天，持续性ALI亚组IL-6、TNF-α水平均高于入院时（P<0.05），但一过性ALI亚组与入院时比较差异均无统计学意义（P>0.05）。这就提示早期动态检测外周血IL-6、TNF-α水平还有助于早期识别ALI的性质到底是持续性还是一过性，并预测ALI的临床转归情况。这有望为临床筛选重中之重ALI病例提供了新的参考指标，有助于集中医疗资源救治危重病例。Samanta等[18]也发现IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在AP并发ALI早期显著升高，而IL-10显著下降。以上研究结果在一定程度上也为AP治疗过程中血液净化技术、免疫营养制剂的临床应用提供了新的理论基础[19-21]。

综上所述，早期检测外周血IL-6、TNF-α水平可以预测AP相关ALI的发生，并有助于评判ALI严重程度和转归情况。不足之处在于，本研究为单中心数据，病例数较少，且发病至入院时间从数小时至72 h不等，因此研究结论尚有待于前瞻性大样本临床研究加以验证。同时，今后也需要对IL-6、TNF-α临床预测价值的最佳截断值进行界定。

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（收稿日期：2018-05-04） （本文编辑：董悦）