CDIO理念在《蛋白质结构比对DALI方法》教学实践中的应用*

阚显照 蒋 澜 陈冬生 聂刘旺 杨建课

（1.安徽师范大学生命科学学院 生物信息研究所 安徽芜湖 241000；2.皖南医学院基础医学院 安徽芜湖 241002）

生物信息学是计算机与信息科学、化学、数学、物理学与生命科学的融合。随着新一代核苷酸测序技术和蛋白质组学技术的不断发展，生物信息学进入了大数据时代。蛋白质结构比对是对蛋白质三维空间的相似性进行比较，是蛋白质结构分析的重要手段之一。蛋白质结构比对可应用于以下几个方面：1.探索蛋白质进化及同源关系；2.改进序列比对的精度；3.对蛋白质结构预测提供帮助；4.为蛋白质结构分类提供依据。常用的蛋白质结构比对方法主要包括：1.基于分子内距离比较的DALI方法和CE方法；2.基于双动态规划的STRUCTURAL方法和SAP方法；3.基于类似于分子间距离比较动态规划的TM-align方法；4.基于二级结构单元匹配的SSM方法；5.基于遗传算法的K2方法；6.基于图论的VAST方法。在教学实践中，我们以安徽师范大学生物制药专业（工科）二年级本科生为教学对象，以陈铭主编的《生物信息学》（第二版）为教材[1]，选取DALI在线分析平台为教学内容，探讨CDIO理念在生物信息学教学中的具体应用。

一、CDIO理念简介

CDIO是Conceive（构思）、Design（设计）、Implement（实施）和Operate（运行）四个英文单词的缩写。麻省理工学院和瑞典皇家工学院等四所大学于2000年创立了 CDIO 工程教育理念，并成立了以 CDIO命名的国际合作组织。CDIO理念以产品研发到产品运行的周期为载体，让学生以主动的、实践的、课程之间有机联系的方式学习工程。在全世界范围内，CDIO计划的合作者都采用CDIO作为其课程计划和基于结果的评估框架。目前，中国有上海交通大学、汕头大学、清华大学、逢甲大学等十多数高校加入了CDIO国际工程教育联盟。

二、蛋白质结构比对DALI方法

蛋白质结构比对DALI方法是生物信息学重要的教学内容，主要采用分子内距离的方法，将结构相似的氨基酸片段拼接成一个完整的结构比对。DALI在线分析平台首先建立在德国海德堡（Heidelberg），已连续运行了20多年，目前服务器已移到芬兰的赫尔辛基，网址 为http://ekhidna2.biocenter.helsinki.fi /dali/。DALI在线分析平台执行四种类型的结构比较：1.启发式PDB搜索（Heuristic PDB search），将一个查询结构与PDB中的结构进行比较; 2.穷尽的PDB25搜索（Exhaustive PDB25 search），将一个查询结构与蛋白质数据库的代表性子集结构进行比较；3.两两结构比对（Pairwise structure comparison），将一个查询结构与使用者指定的结构进行比较; 4.所有结构比对（All against all structure comparison），返回使用者指定的一组结构相似性树状图。

三、基于CDIO理念的DALI方法教学实践

陈铭主编的《生物信息学》（第二版）教材中，已包含DALI方法，多为理论内容。为了更好地了解DALI方法，我们在教学设计中，增加了DALI在线分析平台的实践教学内容。根据生物制药专业的特点，我们将药物蛋白质作为结构比对的对象。下面就CDIO理念的四个环节在DALI方法具体教学中的应用进行简要介绍。

CDIO中的“构思”指的是明确客户的需求，考虑技术、企业战略和制度等因素，不断改进概念、技术和商业计划。其宗旨与实践教学人才培养的调研与分析不谋而合。根据构思是一个不断改进计划的过程。在本教学实践中，首先对全班同学进行分组，4-5人一个小组。各小组将分配的不同类别的蛋白质类药物（如蛋白质类细胞生长调节因子、粘蛋白、胶原蛋白、碱性蛋白质、凝集素等），分别在蛋白质结构数据库PDB中查找序列代码。

CDIO中的“设计”指制订开发的产品系统所需的各种计划、图纸和算法。在本教学实践中，各小组同学通过资料收集、文献查阅、交流学习等方式，对药物蛋白质结构比对方法及步骤进行设计。这些设计内容主要包括：1.怎样找到蛋白质结构数据库（PDB）？2.在PDB数据库中怎样查询药物蛋白质的结构？3.怎样找到DALI结构比对在线分析平台？4.选择哪一种结构比对类型？4.怎样解读结构比对后的结果？5.对蛋白质三维结构怎样进行图形化？

CDIO中的“实施”指把设计转变为产品的过程；CDIO中的“运行”指对产品系统 的维护、优化和淘汰等。在本教学实践中，各小组同学根据上一阶段设计的药物蛋白质结构比对方案，按照操作步骤，得出结果。各小组根据DALI提供的具有统计竟义的Z-score值，对得出的结果进行进一步的分析，判断查询药物蛋白质结构的相似性。

四、教学效果

通过多次教学实践，我们发现，CDIO理念在我校生物制药专业生物信息学教学中取得了良好的教学效果。学生通过自发、主动地进行课程实践，能够激发学生学习生物信息学的兴趣。

[1]陈铭，等.生物信息学（第2版）[M].北京：科学出版社，2015

[2]Holm L, Laakso L M.Dali server update [J].Nucleic acids research, 2016, 44(W1):W351-W355.