多发性骨髓瘤伴高淀粉酶血症的临床分析

徐晗 赵彩芳 李鸽 胡慧仙

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。其主要特征是单克隆浆细胞在骨髓内恶性增殖并广泛浸润，引起溶骨性损害、贫血、肾衰竭、高钙血症等一系列临床表现［1］。针对多发性骨髓瘤引起血淀粉酶升高，临床上报道罕见。分析本院收治的1例MM合并高淀粉酶血症患者的临床表现及相关实验室检查，总结国内外报道相关7例患者的主要特征，并查阅相关文献，探讨本病的治疗方法。

1 临床资料

1.1 一般资料 本院收治1例病例，病史如下：患者女性，63岁，因“胸痛1个月，腹痛20+d”入院。既往体健，1个月前无明显诱因下出现胸痛，未予治疗，20d前开始感腹痛，呈持续性，进食后加重，偶有恶心呕吐，吐出清水，无发热，1周前感腹痛较前加重，不能忍受，于当地医院就诊，查胸部CT提示：两侧肋骨多发性骨折改变，外伤？病理性？当时考虑急性胰腺炎，予禁食、抗感染、抑制胰液分泌治疗，症状无明显好转，后转入本院，体格检查：神志清，精神可，贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，胸骨无压痛，两肺呼吸音粗，未闻及明显啰音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，全身皮肤黏膜无瘀点、瘀斑。血常规：白细胞4.2×109/L，中性粒细胞61.2%，淋巴细胞28.0%，单核细胞10.1%，血红蛋白88g/L，血小板90×109/L，ESR 110mm/h，IgG 33.9g/L，IgA 0.40g/L，IgM 0.32g/L，λ轻链9.64g/L，κ轻链1.92g/L，尿λ轻链11.90mg/dl；血β2-微球蛋白7.5mg/L，BNP：2468pg/ml，总蛋白：80.8g/L，白蛋白27.9g/L，白球比0.53，血钙：2.89mmol/L，血乳酸脱氢酶（LDH）553.0IU/L，血淀粉酶22743U/L，血脂肪酶186.0U/L，尿淀粉酶20319U/L。全腹部CT示：脂肪肝，右侧第8，9及左侧第6，7，9肋骨骨折后改变，右侧第4、左侧第5肋前方软组织影，腰椎及骨盆成骨可见多发穿凿样骨质破坏。胸部CT：两肺渗出性病变，两侧胸腔积液，多发胸椎骨质改变，骨髓瘤考虑，两侧肋骨多发骨折后表现，心脏增大。头颅CT：颅内未见明显异常，颅骨多发骨质破坏并软组织占位，骨髓瘤考虑。骨盆X线平片：骨盆多发小囊状低密度影，骨髓瘤考虑。胰腺平扫MR：胰腺体尾部稍饱满；脂肪肝；所见椎体及肋骨多发骨质信号影，骨髓瘤考虑。骨髓常规：浆细胞系统异常增生，原幼浆占60%。确诊为多发性骨髓瘤IgGλ轻链型，患者因拒绝使用硼替佐米，予抗感染、抗溶骨破坏、降血钙、强心利尿改善心功能等治疗后一般情况好转，予1疗程DT方案（地塞米松+沙利度胺）化疗，血淀粉酶较前明显下降，住院期间多次复查维持在2800～5600U/L之间，化疗1个疗程结束患者出院后失访。结合万方医学网、pubmed数据库以“多发性骨髓瘤”“高淀粉酶血症”为关键词检索病例共8例，男5例，女3例；年龄43～77岁，平均年龄63.9岁，8例患者诊断均符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）制定的多发性骨髓瘤诊断标准［2］。

1.2 临床表现和体征 8例患者均以腰背痛和乏力为主起病，均无发热，无浅表淋巴结肿大，无肝脾肿大，4例患者合并腹痛，伴有恶心呕吐，体格检查中上腹及脐周轻压痛，murphy征阴性，无反跳痛及肌紧张，全腹未扪及明显包块，移动浊音阴性，肠鸣音正常，合并腹痛患者均无胰腺炎常见诱因，如胆石症，大量饮酒及暴饮暴食。

1.3 实验室检查 8例患者初诊时外周血白细胞和血小板计数均无明显异常，仅1例轻度减低，7例患者有轻度至重度贫血，56～115g/L，平均87.6g/L。8例患者中有3例为IgG型，4例为IgA型，1例为IgD型，其中表达kappa轻链3例，lambda轻链5例，8例患者均有多发性骨质破坏，发病时原幼浆细胞比例9%～73.5%，平均42.7%。所有IgG型、IgD型患者发病时血、尿淀粉酶水平均升高，所有IgA患者发病时血淀粉酶水平升高而尿淀粉酶水平正常（见表1）。有1例IgD型患者行淀粉酶同工酶测定，提示为唾液型升高为主。

表1 8例患者实验室检查

1.4 影像学检查 8例患者均有骨质破坏，在X线片、胸部CT、椎体MR、PET-CT等检查中可发现头颅、骨盆多发虫蚀样及囊状特征性骨质破坏，椎体弥漫性溶骨性破坏，其中2例胸腰椎可见压缩性骨折，1例可见椎体后缘软组织肿块形成并突入椎管压迫脊髓。上腹部CT、上腹部超声及腮腺超声检查均未见明显异常，胰腺MRI提示胰腺大小正常，胰管无明显扩张，胰腺边界清晰，胰周未见明显渗出，提示无典型胰腺炎影像学表现，且临床上无胰腺炎发作临床表现，提示高淀粉酶血症与胰腺炎及腮腺炎无明显相关。

1.5 治疗和预后 4例合并腹痛患者初诊怀疑急性胰腺炎，给予禁食、抗炎、抑制胰液分泌、补液等治疗后腹痛症状无明显缓解，7例患者给予骨髓瘤常规化疗后，血M蛋白及临床症状明显缓解，血淀粉酶较前明显下降。8例患者中有3例在疾病初发时并无合并高淀粉酶血症，予以VAD、MP等方案化疗，自体造血干细胞移植治疗，在疾病复发时高淀粉酶血症随之出现。8例患者中有4例初次化疗部分缓解（PR）后失访，2例疾病复发时死于合并感染出血，2例疾病复发后予维持化疗中。见表2。

表2 8例患者治疗经过及预后转归

2 讨论

多发性骨髓瘤是一种血液系统常见恶性肿瘤，活动性骨髓瘤常见的靶器官损害表现（CRAB）：C：校正血清钙＞2.75mmol/L；R：肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177μmol/L；A：贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L；B：溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变。活动性骨髓瘤诊断标准：（1）骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤。（2）血清和/或尿出现单克隆M蛋白。（3）骨髓瘤引起的相关表现。

血清淀粉酶分为唾液型淀粉酶（S-淀粉酶）和胰腺型淀粉酶（P-淀粉酶），前者似在恶性肿瘤中更为常见。血清淀粉酶在肝脏代谢，约25%仍完整从肾脏排出，正常情况下S-淀粉酶和P-淀粉酶分别占血清总淀粉酶活性的60%和40%，S-淀粉酶可由唾液腺、少数肿瘤和其他脏器分泌，而P-淀粉酶主要由胰腺分泌，对诊断胰腺疾病有一定的特异性。高淀粉酶血症发生的机制主要包括：（1）病变组织产生过多的淀粉酶释放入血液。（2）血清淀粉酶与大分子物质结合不能有效从肾脏滤过。（3）肾脏病变不能正常清除血淀粉酶及肝脏降解淀粉酶减少。高淀粉酶血症的主要病因包括：胰腺疾病、急腹症、非胰源性消化系统疾病、巨淀粉酶血症、恶性肿瘤、腮腺炎、正常人及家族性高淀粉酶血症。

对多发性骨髓瘤引起血淀粉酶升高，临床上报道罕见，1951年第1例报道恶性肿瘤相关的高淀粉酶血症，此后在上皮细胞来源肿瘤中有部分报道，但多发性骨髓瘤相关高淀粉酶血症报道较少［3］。具有分泌淀粉酶活性的骨髓瘤患者常具有更广泛的髓外浸润和骨骼损害，生存期也明显缩短，有学者认为血淀粉酶可列为评价骨髓瘤活动的指标之一［4］。骨髓瘤细胞分泌淀粉酶的机制尚不明确，研究推测，骨髓瘤细胞中的淀粉酶基因可能被abl原癌基因激活［5］。在骨髓瘤细胞系的上清液中可检测到有淀粉酶活性的异位产物，骨髓细胞遗传学分析揭示了1号染色体在淀粉酶基因所处位置附近的重排，提示高淀粉酶血症与淀粉酶基因重排有关。恶性肿瘤可合成并分泌S-淀粉酶，由肿瘤造成的高淀粉酶血症多＞1000U/L，伴淀粉酶升高的肿瘤患者瘤负荷更大，病情进展更快，预后更差［6］。

在本文8例患者中，4例IgA型患者血淀粉酶升高而尿淀粉酶正常，考虑IgA易聚合形成多聚体，可与淀粉酶结合成复合物称巨淀粉酶，该复合物由于分子量巨大，难以从体内清除，不能通过肾小球滤过从尿中排出，故血淀粉酶测定结果升高，尿淀粉酶正常。巨淀粉酶血症容易通过凝胶电泳等实验室检查明确，巨淀粉酶血症还可见于其他浆细胞病、华氏巨球蛋白血症、淀粉样变、慢性淋巴细胞白血病等。诊断巨淀粉酶血症要求：测淀粉酶分子量或电泳后IgA区带有淀粉酶活性；或留24h尿液，测淀粉酶与肌酐含量，计算淀粉酶清除率与肌酐清除率的比值，要求比值＜1%。

本文所收集的目前国内外已报道的多发性骨髓瘤合并高淀粉酶血症的案例较少，8例患者均为典型活动性骨髓瘤患者，肿瘤负荷高，其中5例患者疾病初发时即合并高淀粉酶血症，3例患者在疾病治疗完全缓解后复发时合并出现高淀粉酶血症。8例患者在骨髓瘤合并高淀粉酶血症出现后，除1例患者因自身条件差未予化疗外，其余患者经治疗后血淀粉酶均较前有明显下降，提示血淀粉酶的升高和降低与疾病的进展和缓解具有相关性。但因目前相关临床病例少，血淀粉酶与多发性骨髓瘤疾病的关系有待进一步研究，是否能将血淀粉酶列为评价骨髓瘤活动性的指标仍需大样本分析。但是在临床实践过程中，若患者合并高淀粉酶血症，需高度警惕疾病活动性，常提示预后不良，可能需要更积极治疗来控制骨髓瘤疾病进展。