静脉注射活性维生素D治疗继发性甲状旁腺功能亢进的疗效

王健生 顾银颖 沈康飞 孙建凤

[苏州市吴江区中医医院（苏州市吴江区第二人民医院)肾内科，江苏苏州 215221]

继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）的发展是慢性肾功能衰竭的常见并发症。其发病机理可归因于低钙血症、骨化三醇合成下降以及磷的重吸收增加。骨化三醇合成减少是肾功能下降的一个结果。由于骨化三醇缺乏引起了肠道吸收钙的量减少而导致了低钙血症，继而刺激了甲状旁腺激素（PTH）分泌。此外，骨化三醇直接抑制PTH的合成和甲状旁腺细胞增生，高磷血症促进PTH 的合成并且降低其对骨化三醇的反应而导致PTH 升高[1]。继发性甲状旁腺功能亢进的治疗是一种综合性的治疗[2]，包括防止高钙血症、合理的血磷水平和合适的甲状旁腺激素水平。应用活性维生素D 作为抑制PTH 的基础用药由来已久，而其导致的高钙、高磷的并发症也限制了其使用，本研究旨在分析活性维生素D 治疗继发性甲状旁腺功能亢进的时机、用量、给药方式及剂型的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年6 月至2017 年10 月本院收治的60 例维持性血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism）患者作为研究对象，其中男性28 例，女性32 例，随机分为治疗组和对照组。治疗组患者平均年龄（61.38±12.54）岁，透析龄（58.04±41.78）月；对照组患者平均年龄（62.41±14.13）岁，透析龄（59.03±42.31） 月。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准：（1）全段甲状旁腺激素（iIPTH）水平大于300 pg/dL，血钙（Ca）小于2.5 mmol/L；（2）透析龄（本中心血液透析）大于3 个月；（3） 每周透析3 次，4 h/次，行高通量血液透析。

排除标准：（1）血钙大于2.50 mmol/L，超声显示甲状旁腺直径大于1 cm 者；（2）其他严重心肺功能、肝功能不全等患者；（3） 既往行甲状旁腺切除术的患者。

1.2 方法

基础治疗两组无差异，均使用烟酸、钙尔奇D 等降血磷，透析液钙浓度1.5 mmol/L。治疗组静脉给予骨化三醇注射液（艾伯维医药贸易（上海）有限公司；国医药字H20140253），口服给予骨化三醇软胶囊（青岛正大海尔制药有限公司；国药准字H20030491），根据全段甲状旁腺激素水平给予初始剂量，iPTH（300 ～600 pg/dL）：1μg tiw，iPTH（600 ～1 000 pg/dL）：2μg tiw，iPTH（＞ 1 000 pg/dL）：3μg tiw，治疗组透析结束后静脉给药，对照组透析日晚餐后服用。入组患者，停用钙剂及活性维生素D 制剂2 周（药物洗脱期）后复查血Ca、P、iPTH，并开始治疗，治疗4 周后、8 周后分别复查血Ca、P、iPTH 水平，根据血iPTH 水平调整治疗方案，若血Ca ＞2.75 mmol/L 或血iPTH ＜100 pg/ dL，停用活性维生素D。

1.3 观察指标

比较两组治疗前、洗脱期后、治疗4 周后、8 周后血Ca、P、iPTH 及药物不良反应情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用（±s）表示，行t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗前、洗脱期后血Ca、P、iPTH 等比较差异无统计学差异（P ＞0.05）；洗脱期后血P、iPTH 水平较入组时升高，但比较差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗4 周后、8 周后，血iPTH 下降明显，两组组内及组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05）；血钙皆有升高，组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。其中对照组有3 例血钙大于2.75 mmol/L 而停药。两组均无恶心、呕吐及过敏症状出现，见表1。

3 讨论与结论

继发性甲状旁腺功能亢进（sHPT）在血液透析患者中很常见，伴随钙、磷和维生素D 的代谢紊乱，并可导致血管和软组织钙化，现定义为慢性肾脏病相关的矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）[1-2]。在大型国际观察研究发现增加甲状旁系激素（PTH）与心血管和全因死亡率独立相关[3]，特别是对于iPTH ＞600 pg/mL 的患者，其风险显著升高，并与左心室肥厚、心血管不良事件以及过早死亡独立相关。CKD-MBD 也被认为是非常罕见但具有破坏性的钙化和血栓性动脉疾病钙化的危险因素[4]，导致与健康相关的生活质量下降，故对于sHPT 的治疗也是基于以上的临床并发症及远期预后进行考量。

表1 两组患者Ca、P、iPTH 等各项指标比较（±s）

表1 两组患者Ca、P、iPTH 等各项指标比较（±s）

注：*表示与对照组比较，P ＜0.05；#表示与本组洗脱期后比较，P ＜0.05；△表示与本组治疗4 周后比较，P ＜0.05

组别 n 时间 Ca P PTH治疗组 30洗脱期后 2.30±0.10*# 1.68±0.11*# 868.63±383.91*#治疗4周后 2.43±0.08△ 1.79±0.09△461.40±200.35△治疗8周后 2.49±0.13 1.84±0.11 189.40±85.22对照组 30洗脱期后 2.30±0.09# 1.70±0.10# 914.10±463.80#治疗4周后 2.50±0.14△ 1.75±0.09△632.37±326.70△治疗8周后 2.56±0.06 1.82±0.09 396.23±208.25

活性维生素D 治疗继发性甲状旁腺功能亢进有每日口服给药、口服脉冲冲击治疗及静脉给药等方式。多项研究显示[5]，静脉注射骨化三醇是一种针对继发性甲状旁甲亢进症治疗的行之有效的策略，静脉给药较口服脉冲冲击治疗更有效。本研究也显示了这一优势，治疗组iPTH 下降明显，组间比较异差有统计学意义（P ＜0.05）。并且静脉给药[6]所产生的高钙、高磷并发症更少见，同时口服脉冲冲击治疗需要更多的磷结合剂。口服脉冲冲击治疗的依从性往往很差，而静脉给药不仅仅能更好长期的抑制PTH，并且可以减少甲状旁腺切除术。基于以上考虑，对于接受血液透析治疗伴有高iPTH 的患者，静脉给药优于口服脉冲冲击给药。在本研究中，口服脉冲冲击治疗的患者中有3 例因高钙血症而停用活性维生素D 的治疗，而静脉治疗组无明显高钙、高磷血症发生。

此外，也有文献报道，静脉注射给药可以更快地抑制PTH[7]。本研究中，治疗4 周后，组内比较两组皆有明显下降，而治疗下降更显著，组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。同时，在一项针对 51 037 份报告的回顾性分析中显示[8]，接受注射维生素D 组的慢性血液透析患者比没有注射维生素D 的患者有显著的生存优势，本研究观察时间短，无法体现该优势。

综上所述，静脉注射活性维生素D 依从性好，可以快速而持久的抑制PTH，而无明显高钙、高磷血症的发生，疗效优于口服脉冲治疗，可以作为治疗维持性血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进患者的优选治疗方案。