美国医药产业百年发展历程

王 鑫 刘晓中 甄 橙

（北京大学医学人文研究院 北京 100191）

美国是世界强国，也是医药产业最发达的国家之一，其研发与市场在全球保持着举足轻重的领先地位。作为一个由英国殖民地发展起来的后起之秀，美国从第一次世界大战之后逐步超越老牌资本主义国家成为医药超级大国。笔者认为，美国医药产业发展历程可以分为5 个阶段，分别是孕育期（1775—1860年）、诞生期（1861—1869年）、起步期（1870—1929年）、发展期（1930—1983年）和高新期（1984年—至今）。美国医药产业的早期发展受战争的影响较大，和平年代受制度影响较大，医药产业的发展与法律监管相辅相成［1］。

1 孕育期（1775—1860年）

从1775年到1860年是美国医药产业的孕育期。为满足战争对于医药的巨大需求，专门的药品实验室和仓库建立起来，药学院逐渐诞生。由于没有任何监管法规，医药产业在混乱中发展，“万能药”泛滥。有良知的药剂师和医生联合起来请求国会立法禁止进口低质量的治疗药物，美国药剂师协会应运而生。

1.1 独立战争的影响 独立战争（1775—1783年）对医药的大量需求孕育着医药产业的勃勃生机，有效刺激了产业的发展。药物治疗的供应来自于药剂师，但由于这种供应不能满足军队的需求，Andrew Craigie 在宾西法尼亚州建立了实验室和仓库，向军队供应药物。宾夕法尼亚州是美国现代药学的摇篮，1821年美国第1 个药学院校宾夕法尼亚药科大学建立，它是第1 个药品生产中心。而此时的药品生产是小规模和区域性的。

1.2 “万能药”泛滥 美国“专利药”在19 世纪开始出现，但这不是现代意义上的“专利”。因为没有任何法规监管，任何原料都可以被加工装瓶后冠以某种疗效而销售。“专利药”仅仅是为了保护市场独销而对配方保密。当时的市场特点是“购者自慎”，即“一旦售出，概不退换”。有些制药商为给患者制造服后“见好”的假象，在产品中添加不同程度的酒精（高达30%）、鸦片、吗啡、海洛因和可卡因等，就连用于婴儿牙科和疝气痛的镇静糖浆也添加吗啡和酒精。当时对药效可任意宣称能治愈癌症、关节炎、秃顶等。1796年，Samuel Lee医师申请了“胆汁片”（Bilious Pill）专利保护权，声称该药可治疗的疾病不胜枚举，例如黄热病、黄疸病、痢疾、浮肿及各种妇科疾病等。由于美国当时对“万能药”胆汁片的需求量巨大，几年内就上市了多种不同配方的同名专利药“胆汁片”。为了竞争和生存，医药公司都随波逐流，开始做“万能药”广告宣传，一时间，无数的所谓“万能药”充斥药房［2］。

1.3 APhA 成立 19 世纪初，大量“英国专利药”涌入美国。这些“英国专利药”实际上是由多种草药制成的瓶装液体，其中有些是东方草药和英国本土草药的混合物，制作方法是用酒精类的溶剂浸渍、萃取，再经蒸煮浓缩而成。为了联合抵制进口的掺假药品和效力不足的药品，1852年10月6日美国药剂师协会（American Pharmacists Association，简称APhA）成立，旨在反映行业呼声、参与相关标准及政策制定。APhA 代表药剂师和医生呼吁国会立法，禁止进口低质量的药物［3］。

2 诞生期（1861—1869年）

美国南北战争的爆发标志着美国医药产业的诞生。美国南北战争（1861—1865年），又称美国内战，其对药品的需求推动了产业发展。药剂师John Wyeth、William Warner、Louis Dohme 和 医 生Walter Abbott、William E. Upjohn 建立了当时最重要的药品生产公司。当时大部分公司都生产类似产品，只有礼来、施贵宝和惠氏采取了创新战略。例如，礼来开始了流动提取物和浆汁的生产［4］。到19 世纪60年代，将药品原材料运给生产者，再把最终产品运给消费者的渠道已经具备。医药生产从乡村小工厂向有组织的大工业过渡的时机已经成熟。

正在形成的工业和正在形成的职业无形联地到了一起。医师和药剂师对那些名不副实的“万能药” 深恶痛绝。他们在学术会议上进行批评、斥责、讨论，却没有在社会上得到应有的重视和支持，这种现象持续了几十年。直到1865年美国内战结束后广大民众才逐渐意识到药品监管立法的迫切性。

3 起步期（1870—1929年）

随着“万能药”骗局被打破，医药生物学时代来临，制药巨头纷纷诞生，美国医药产业进入“起步期”。政府加强了医药监管的立法，医药协会发展起来。而第一次世界大战则推动了美国的制药技术快速起步，使美国医药产业逐渐赶超德国，成为一颗冉冉升起的新星。

3.1 “万能药”骗局被打破 随着媒体对假药骗局的不断揭露，越来越多的美国民众加入到抨击队伍中，反对“万能”专利药的呼声越来越高。改革派作家也纷纷加入，在各国报刊上发表评论、刊登漫画。其中，影响力最大的是撒母耳（Samuel Hopkins Adams），1905年10月7日，他在《科利尔周刊》（Collier′s）上发表题为“美国大骗局”（The Great America Fraud）的系列文章，公布了市场上各种所谓“万能药”的危害结果，使广大民众对药品掺假问题感到气愤和震怒。

3.2 医药生物学时代的来临 19 世纪末20 世纪初生物学逐渐成为医药产业的主体。当时，人们已经学会从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌。化学家对这些染料进行了结构改进，使新合成的化合物更有效。此时期，合成化学得到了快速发展，很多当时发明的产品至今仍然广泛应用，例如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。另一个例子是拜尔公司化学家Felix Hoffmann 从柳杨酸中合成了阿司匹林。

1895年美国纽约健康实验室委员会开始研究和生产白喉抗生素等。但是，由于缺乏监管，时有悲剧发生。1901年，至少5 名儿童在接种被污染的白喉抗生素后死于破伤风。此外也有大量的被接种天花的儿童感染破伤风，类似报道频出。1902年，美国国会通过了《生物产品控制法案》，对病毒、血清、毒素和类似产品进行管制。

3.3 制药巨头的诞生 一些药剂师开始在药房生产当时的常用药（例如吗啡、奎宁、马钱子碱等），部分药房发展为制药企业（例如雅培制药公司、史克制药公司、礼来制药公司、普强制药公司和派德药厂等）。而与此同时，一些染料企业和化工厂也开始建立实验室，投身于药物的开发与生产，例如辉瑞制药公司等［5］。19 世纪末，这些企业开始兼并重组，逐步成长为真正的制药巨头。

3.4 医药协会的发展 1909年美国化学学会成立了制药化学分会。1910年，医品生产商协会（American Association of Pharmaceutical Manufacturers）在底特律成立，这是美国历史上第1 家医药产业协会。最初的成员大部分是小型的、家族制的企业。1912年美国第2 个医药协会，国家医药产品生产商协会（the National Association of Manufacturers of Medicinal Products，NAMMP）在纽约成立。这2 家协会都在关税、法律、管制、生产标准等方面促进了产业内的交流［6］。

3.5 一战的影响 第一次世界大战（1914—1918年）给美国医药产业带来了决定性的影响。一战时，美国宣布德国生产的许多产品，例如撒尔弗散（salvarsan）、普鲁卡因和巴比妥的专利无效。战争结束后，一些国外资产被外侨管理处（Alien Property Custodian）夺取或拍卖。在这一过程中，斯特林药业公司（Sterling）以500 万美元的价格获得了拜耳公司的资产，包括拜耳的名称和商标使用权。大量公司开始进行研发，最初的研发主要限于证实质量、纯净和化验。礼来、默克、施贵宝建立了自己的研发机构，追求纯净和应用研究双重目的。第一次世界大战使美国开始自主开发生产阿司匹林、洒尔弗散、弗罗那（Veronal）等药物，促使美国的制药技术快速起步，医药产业逐渐赶超德国［7］。

4 发展期（1930—1983年）

纵观美国医药产业发展历程，从1930年到1983年是美国医药产业发展的黄金时期。这段时期内发明了大量的药物，包括合成维生素、磺胺类药物、抗生素、激素、抗精神病药物、抗组胺药物和新疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。

4.1 二战的影响 第二次世界大战（1939—1945年）加速了药物的研究开发（例如：青霉素、冻干血浆），有效刺激了制药业的发展。大量创新药和制药技术不断涌现。对于美国医药产业来说，二战后是一个快速拓展期。制药公司扩大了业务规模和经营范围，实现了医疗卫生行业的快速扩张，使美国成为世界制药业的领跑者。

二战后，现代药物研究领域“药物发现”的典型流程得以建立——制药企业从天然物质中分离提取出有效分子，表征之后转向天然物质结构修饰，再到人工合成一系列全新化合物，最终从中筛选出最有效的新药分子结构（New Chemical Entity，NCE）。1945—1950年，美国FDA 批准的新分子实体数出现一波高潮，大量新的化合物被快速发现和批准上市。典型的化合物有： 链霉素（Merck，1945）、氯四环素（Lederle，1948）、氯霉素（Parke-Davis，1949）。这些药品的市场利润回报促使制药企业更重视科研工作，并开始建立专门的科技园区。而得益于有效的专利保护制度，这个时期对创新药的投资回报率高达21%［8］。

当时全球创新药中有大约60%是美国制造的。而婴儿死亡率则下降了50%以上，儿童因为感染而死亡的病例下降了90%。很多过去无法治疗的疾病（例如：肺结核、白喉、肺炎等）都可以得到治愈，这在人类历史上也是破天荒的第1 次。这是一个奇迹药涌现、医药职业被赞美的时代［9］。

4.2 关注药品安全性 伴随美国医药产业进入“发展期”，药品安全性越发受到重视。1937年发生的磺胺事件导致100 多人（多数是儿童）死亡，这使美国药品管理部门意识到药品安全性在监管法规中的缺失。1938年《食品药品化妆品法案》颁布，要求依法审查临床前试验数据和临床试验数据，并要求申请者增加试验项目，否则拒绝批准其产品 上 市［10］。

5 高新期（1984—至今）

在没有战争的和平年代，日益增长的医疗卫生需求是产业持续发展的动力。一系列创新药问世，包括中枢神经系统药物、抗肿瘤药物、抗感染药物、抗病毒药物（特别是治疗爱滋病的药物）等。而监管法规在推动产业良性发展上功不可没。1984年颁布的Hatch-Waxman 法案在整个美国医药产业史中具有划时代的里程碑意义。该法案微妙的平衡了各方利益，标志着美国医药产业进入了高速发展的新时期，简称“高新期”。

5.1 国内外需求的增涨 随着社会发展，对于药品的国内外需求日益增长。据统计，2014年美国医疗市场总值为3.1 万亿美元，包括医药、医疗器械、医疗服务、诊断、保险等领域。2014年，美国的医药支出约为3 600 亿美元，占美国整个医疗市场的12%。伴随医疗卫生费用的逐年增长，美国医药产业得以发展，创新水平不断提升［11］。

5.2 监管法规的影响 20 世纪80年代，仿制药与创新药的利益博弈受到关注；20 世纪90年代，创新不足成为公众关切问题；进入21 世纪，药品审评积压成为问题；而最近10年，药品价格与医保支付又成为各方关注焦点。美国国会在此过程中不断探寻和出台新的法律法规，实现各方利益的最佳动态平衡。

1980年后，随着国内外需求的增加，特别是美国民众对卫生保障水平期望的日益上涨，以及未被满足临床需求的不断加剧，创新药厂商与仿制药厂商在竞争中充斥着利益的博弈与平衡，美国医药产业也在日臻完善的药品监管法规的推动下高速发展。

在此过程中，联邦法律法规始终是政府实施药品监管、平衡各方利益的前提与基础。美国政府对药品的监管政策不但要平衡政治需要、经济利益，也要兼顾产业发展和民众福祉，在严谨的同时又需具有相当的科学灵活性和可操作性。1984年美国颁布Hatch-Waxman 法案，制定了专利链接制度、专利期补偿制度、Bolar 例外制度、仿制药简化申请程序、药品数据保护制度等，使得创新药与仿制药的利益得到了有效平衡，推动美国医药产业发展进入“高新期”［12］。

5.3 产业的创新发展 在20 世纪80年代里根执政时期，FDA 批准的新分子实体数为217 个，较70年代的170 个多出47 个，而90年代达到了301 个。从2000年起，很多所谓重磅药品专利到期，仿制药企业开始乘机发展，其中包括跨国制药企业。美国2004年版橙皮书中收载的医药产品有10 375 个，其中7 602 个有仿制药。

生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。20 世纪80年代中期至今是生物制品创新发展的最重要时期，生物技术得到了巨大应用（例如干扰素、白介素、促红细胞生长素、单克隆抗体等）。过去从动物体提取胰岛素，如今已经可以从基因修饰的微生物中获得高纯度产品。经过1999—2002年的新经济浪潮低谷后，生物技术企业已经进行了重新洗牌，有的生物技术企业已经成为新的巨人，如Amgen 公司、Genentech 公司等［13］。

6 结论

从18 世纪至今，美国医药产业经历了从孕育到诞生，从起步到发展、再到高新期的百年历程。美国独立战争孕育着医药产业的萌发，药品在混乱中发展，“万能药”泛滥。美国南北战争标志着医药产业诞生，医药生产从小工厂向大工业过渡。在美国医药产业的起步期，“万能药”骗局被打破，医药生物学时代来临，第一次世界大战使美国医药产业逐渐赶超德国。而后，美国迎来了医药产业的发展期，二战起到了巨大的推动作用。随着1984年Hatch-Waxman 法案的颁布，监管法规助力医药产业步入高新期，生物制品逐渐引领医药产业创新的浪潮。

美国医药产业的高速发展与其政府一系列法律制度对药品市场上各种利益冲突的有效调节和平衡密不可分，美国药品监管法规与时俱进的推动了其医药产业的发展。产业的发展不断对监管制度提出新的要求和挑战，促进监管法规的出台、变革与完善；监管法规反过来平衡各方利益，推动医药产业的健康发展。二者相辅相成，互为因果。

图1 美国医药百年历程纵览

纵观美国医药行业的百年历程，药品监管法规的变革与医药产业的发展环环相扣。从照搬英国制度的承袭期，到自主医药产业后的觉醒期与起步期，再到重视药品安全性、有效性监管的发展期，最后进入以Hatch-Waxman 法案颁布为标志的完善期（图1）。美国医药百年历程是美国不同历史时期联邦与各州、政府与企业、产业与患者、创新药厂商与仿制药厂商等各个利益相关方之间博弈与协商的过程，体现了美国政府“保护公众健康”的原则和决心［14］。