替格瑞洛应用于急性冠状动脉综合征合并糖尿病患者经皮冠脉介入术后疗效与安全性的Meta分析

赵 倩，凌宏威，应长江，孙 娟，李树法徐州医科大学附属医院 内分泌科，江苏徐州 006；临沂市第三人民医院 内分泌科，山东临沂7603

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是影响人类健康的常见心血管系统疾病之一。随着介入技术的发展，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗ACS的重要手段[1]。但PCI术后患者仍可发生支架内血栓形成、心肌梗死等不良心血管事件。有研究显示，合并糖尿病(diabetes mellitus，DM)的ACS患者PCI术后不良心血管事件的发生率较单纯ACS患者更高，这可能与高血糖会增加血小板的黏附性和聚集性有关[2]。目前，氯吡格雷联合阿司匹林是PCI术后的常规抗血小板治疗方案。但有研究表明合并DM的ACS患者发生氯吡格雷抵抗事件较多，从而影响其抗血小板疗效[3]。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，与氯吡格雷相比其起效更快且作用稳定，可高效地抑制血小板聚集[4]。但替格瑞洛在ACS合并DM患者PCI术后抗血小板疗效及安全性方面是否优于氯吡格雷尚无统一定论。为此，本文对既往在ACS合并DM患者PCI术后应用替格瑞洛与氯吡格雷的疗效及安全性的对照试验研究文献进行Meta分析，期望为临床实践治疗方案选择提供一定的参考。

资料和方法

1 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网，中文检索词：急性冠状动脉综合征、介入治疗、替格瑞洛、氯吡格雷、糖尿病；英文检索词：acute coronary syndrome、percutaneous coronary intervention、ticagrelor、clopidogrel、diabetes mellitus。并辅以人工检索。起始检索时间不限，截止2018年6月12日。

2 文献纳入及排除标准 纳入标准：1)纳入文献类型为关于替格瑞洛与氯吡格雷在ACS合并DM患者PCI术后疗效与安全性比较的临床对照研究，无语种限制；2)实验组口服替格瑞洛，对照组口服氯吡格雷，两组均辅以阿司匹林口服治疗；3)疗效指标：主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)、心肌梗死、支架内血栓形成发生率。安全性指标：出血、呼吸困难发生率。排除标准：1)综述、个案报道、会议纪要、专家评论、讲座；2)未设立对照的文献；3)试验数据不完整或不能获取全文的文献；4)重复发表的文献。

3 文献筛选和资料提取 文献的筛选由2名研究者独立依据先前制订的纳入及排除标准完成并交叉核对结果，若遇不一致则一起讨论解决或由第三方协助解决。对检出的研究提取内容：第一作者姓名、发表年份、文献来源、观察指标等。

4 文献质量评价 采用Cochrane手册标准对纳入的文献进行质量评价：1)随机分配方法的选择；2)隐匿分组的实施；3)选择性的结果报告(包括失访人数或原因)；4)盲法(患者，研究人员及研究结果评价者)；5)基线资料的可比性(包括结局数据是否完整)。完全满足以上5项质量标准，则该研究发生偏倚的可能性最小(A级)；若部分满足质量评分标准，则该研究发生偏倚的可能性为中度(B级)；若有≥1条完全不满足质量评分标准，则该研究发生偏倚的可能性为高度(C级)。

5 统计学分析 采用Stata12.0统计软件。使用I2统计量和Q检验评价纳入研究的异质性，检验水准为I2=50%或Q检验P=0.10，若纳入研究的异质性可以接受(P＞0.1和I2＜50%)，使用固定效应模型作Meta分析；若纳入研究的异质性不可以接受(P≤0.1或50%≤I2＜70%)，使用随机效应模型作Meta分析。研究的效应量采用OR及95%CI。绘制森林图合并数据，所有的研究结果均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用敏感性分析进行结果稳定性检验，评估发表偏倚使用Egger检验(P＜0.1说明有发表偏倚)，若存在偏倚则采用剪补法对合并效应量进行校正。

结 果

1 纳入文献基本特征及质量评价 从相关数据库初步检索到相关文献379篇，经逐层筛选后最终纳入15个研究[5-19]，共纳入患者2 231例(实验组1 111例，对照组1 120例)。所纳入的15个研究中，10项为随机对照研究，5项为回顾性研究，11篇文献报告了ACS合并DM患者PCI术后MACE发生率，9篇文献报告了ACS合并DM患者PCI术后心肌梗死发生率，12篇文献报告了ACS合并DM患者PCI术后支架内血栓形成发生率，15篇文献报告了ACS合并DM患者PCI术后出血事件发生率，10篇文献报告了ACS合并DM患者PCI术后呼吸困难事件发生率。质量评价大多处于B级。纳入文献基本特征及其质量评价结果见表1。

2 MACE发生率比较 11项研究报道了MACE发生率，异质性检验表明异质性可忽略(P=0.393，I2=5.3%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组MACE发生率有统计学差异 (OR=0.40，95% CI：0.29 ～ 0.53，P=0.000)(表 2、图 1)。

3 心肌梗死发生率比较 9项研究报道了心肌梗死发生率，研究间无统计学异质性(P=0.992，I2=0.0%)，故采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组心肌梗死发生率有统计学差异(OR=0.53，95% CI：0.30 ～0.95，P=0.034)(表 3、图 2)。

4 支架内血栓形成发生率比较 12项研究报道了支架内血栓形成发生率，各研究数据间异质性无统计学意义(P=0.999，I2=0.0%)，故应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者支架内血栓形成发生率有统计学差异 (OR=0.30，95% CI：0.16 ～ 0.56，P=0.000)(表 4、图3)。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Tab. 1 Characteristics and quality evaluation of included studies

5 出血发生率比较 15项研究报道了出血发生率，研究间无统计学异质性(P=0.468，I2=0.0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者出血发生率无统计学差异 (OR=1.23，95% CI：0.88 ～ 1.72，P=0.227)(表5、图 4)。

6 呼吸困难发生率比较 10项研究报道了呼吸困难发生率，研究间无统计学异质性(P=0.824，I2=0.0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者呼吸困难发生率有统计学差异(OR=4.20，95% CI：2.39 ～7.38，P=0.000)(表 6、图 5)。

表2 ACS合并DM患者PCI术后MACE发生率的基本信息Tab. 2 Basic information of incidence of major adverse cardiac events after treatment with percutaneous coronary intervention

7 敏感性分析和发表偏倚 通过敏感性分析来对纳入文献依次逐个剔除，结果显示剔除前后，各临床数据合并值未发生明显变化。以支架内血栓形成发生率比较的敏感性分析图为例(图6)，Meta分析结果较为可靠。Egger检验结果表明，支架内血栓形成发生率(P=0.104)、出血发生率(P=0.513)、呼吸困难发生率(P=0.504)不存在明显的发表偏倚。但MACE发生率(P=0.015)及心肌梗死发生率(P=0.007)存在发表偏倚，故采用剪补法分别对MACE发生率、心肌梗死发生率纳入的文献进行矫正，以去除发表偏倚对合并结果的影响，结果显示剪补前后研究结果相同，表明合并效应量结果是可靠的。

表3 ACS合并DM患者PCI术后心肌梗死发生率的基本信息Tab. 3 Basic information of incidence of myocardial infarction after treatment with percutaneous coronary intervention

表4 ACS合并DM患者PCI术后支架内血栓形成发生率的基本信息Tab. 4 Basic information of incidence of stent thrombosis after treatment with percutaneous coronary intervention

表5 ACS合并DM患者PCI术后出血发生率的基本信息Tab. 5 Basic information of incidence of bleeding events after treatment with percutaneous coronary intervention

表6 ACS合并DM患者PCI术后呼吸困难发生率的基本信息Tab. 6 Basic information of the incidence of dyspnea events after treatment with percutaneous coronary intervention

讨 论

图1 ACS合并DM患者PCI术后MACE发生率森林图Fig. 1 Forest plot of incidence of major adverse cardiac events after treatment with percutaneous coronary intervention

图2 ACS合并DM患者PCI术后心肌梗死发生率森林图Fig. 2 Forest plot of incidence of myocardial infarction after treatment with percutaneous coronary intervention

图3 ACS合并DM患者PCI术后支架内血栓形成发生率森林图Fig. 3 Forest plot of incidence of stent thrombosis after treatment with percutaneous coronary intervention

图4 ACS合并DM患者PCI术后出血发生率森林图Fig. 4 Forest plot of incidence of bleeding events after treatment with percutaneous coronary intervention

图5 ACS合并DM患者PCI术后呼吸困难发生率森林图Fig. 5 Forest plot of incidence of dyspnea events after treatment with percutaneous coronary intervention

图6 支架内血栓形成发生率比较的敏感性分析图Fig. 6 Sensitivity analysis of comparison of incidences of major adverse cardiac events

PCI目前是ACS临床治疗的最主要方案之一，但术后仍存在不良心血管事件及并发症的风险[20]，如支架内血栓形成、心肌梗死等，其中血小板的聚集、活化在血栓形成的数个环节中发挥重要作用。目前氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗作为PCI术后的常规治疗方案可有效减少心血管缺血事件的发生[21]。但氯吡格雷须经肝代谢发挥生物活性，部分患者在治疗后仍出现较高的血小板聚集率，有研究认为是患者对氯吡格雷的药效产生抵抗所致，导致患者病情控制欠佳，出现主要不良心血管事件，尤其是亚急性与晚期支架内血栓的发生[22-23]。产生氯吡格雷抵抗的原因是多方面的，其中DM是ACS患者血小板活化的独立危险因素[24]。DM可致患者体内血管内皮功能、凝血及纤溶路径产生异常，进而造成PCI治疗后残余血小板反应性增高，主要表现为血小板的活性以及聚集性增强[25]。此外，高血糖可引起血小板表面P选择素表达增强[26]，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，而PKC能使血小板表面蛋白发生糖化并抑制细胞膜的表面流动性，从而提高了血小板黏附性[27]。因此，如何减少DM患者PCI术后的抗血小板药物抵抗事件、控制血小板高反应性并有效改善预后备受临床关注。

替格瑞洛是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物。本研究Meta分析显示替格瑞洛与氯吡格雷相比，可显著降低患者MACE、支架内血栓形成及心肌梗死发生率。诸多学者通过血栓弹力图测定血小板与药物的反应性显示，氯吡格雷对血小板的ADP抑制效果弱于替格瑞洛[8-10]。替格瑞洛能够直接、可逆地与P2Y12受体结合，相较于氯吡格雷，不需经肝代谢激活即可起效，故不受CYP2C19基因多态性分布的影响，起到了良好的抗血小板效果[28]；同时，前者红细胞上的核苷转运载体-1对腺苷的再摄取较少，从而提高个体局部的腺苷活性，可辅助抑制血小板的聚集，并具有舒张血管、保护心肌的作用[29]。因此，替格瑞洛对于血小板活性的抑制作用更加迅捷、高效，优于作为前体药物的氯吡格雷。此外，替格瑞洛能降低DM患者PCI术后血清糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)水平。AGE是蛋白质、脂质等与糖类发生非酶促反应后形成的一种聚合物。王卫定和李广平[30]认为AGE可促进冠脉粥样硬化的发生与发展，并与糖尿病患者冠状动脉病变程度呈正相关，且AGE都能够很大程度激活血小板。

本研究Meta分析显示应用替格瑞洛并未增加出血事件发生率，但出现呼吸困难的风险高于氯吡格雷。替格瑞洛为选择性ADP拮抗剂，能非竞争性地拮抗ADP诱导的血小板聚集，并且这种拮抗作用是可逆的，停药后较氯吡格雷可迅速失活，长期使用不会引发血小板水平破坏性下降，避免增加大出血的发生率[31]。目前对于替格瑞洛引起呼吸困难的机制尚不清晰，有研究推测或与替格瑞洛会抑制红细胞的核苷转运体对腺苷的再摄取，从而增加血中腺苷浓度有关[32]；也有研究认为替格瑞洛是腺苷三磷酸类似物，会刺激支气管，从而导致呼吸系统异常反应[33]。但多数患者出现呼吸困难程度较轻，持续时间短，对ACS患者的病程影响小。即便如此，在使用替格瑞洛治疗时，对于患慢性呼吸系统疾病的患者应注意观察。

本研究存在一些不足之处：纳入研究中少部分为回顾性研究，有潜在的选择偏倚；仅检索到国内相关研究，未检索到国外研究；目前研究缺乏治疗方面的经济学成本分析。

综上，本研究Meta分析结果显示替格瑞洛与氯吡格雷相比，在国内人群中可有效降低ACS合并DM患者PCI术后MACE、心肌梗死和支架内血栓形成的发生率，且不增加出血的发生率；但在呼吸困难发生率方面，替格瑞洛高于氯吡格雷，故对于患有慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎等呼吸系统疾病的患者，在选择替格瑞洛治疗时，需密切观察患者呼吸状态。本研究为临床工作中ACS合并DM患者PCI术后的抗血小板治疗提供了参考依据，但结果仍需多中心、高质量的前瞻性随机对照研究加以证实。