短期结构式心理教育干预联合逍遥散对肝癌围手术期患者中重度抑郁情绪的影响

赵凌云 游雪梅 韦珏伶 赵新华 唐娟 李秋琴 罗媚

肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一［1］，病情的复杂性以及不良预后常使患者产生不同程度的抑郁情绪，随着抑郁程度增加，可促使肿瘤复发，加重患者死亡率［2-4］。目前心理联合药物干预被推荐应用于癌症患者的抗抑郁治疗。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，是治疗“郁证”的经典方剂，具有疏肝解郁、健脾宁心的功效；系统评价表明逍遥散与其他抗抑郁药物疗效相当，且未发现严重不良反应［5］。短期结构式心理教育干预是指以心理支持为基础，将教育、行为训练、应对技能训练有机整合在一起的一种综合式心理干预方法。研究表明，结构式心理教育干预的效果优于单一形式的心理干预［6-7］，但在肝癌抑郁患者中应用较少。

本研究前期通过对GEO数据库进行筛查分析，最终筛选出与肝癌及抑郁密切相关的基因为趋化因子CCL2。有研究表明趋化因子常与相关受体结合趋化机体的炎症反应，在抑郁患者血清中可检测到升高的炎症因子IL-6，而CCL2、IL-6高水平表达在肝癌侵袭和转移中发挥重要作用［8］。本研究旨在探讨短期结构式心理教育干预联合逍遥散对肝癌围手术期患者中重度抑郁情绪以及血清CCL2、IL-6的影响，为缓解肝癌中重度抑郁患者情绪及阐明抑郁发生机制提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年10月至2018年2月在我院住院且首次接受肝切除术的肝癌患者。纳入标准：⑴符合2011版原发性肝癌诊疗规范［9］，首次接受肝切除术者；⑵年龄在18周岁以上；⑶小学及其以上文化程度；⑷既往和目前无精神疾病史，思维正常；⑸术前经医院焦虑抑郁量表（HADS-D）评分≥8分且9条目患者健康问卷（PHQ-9）评分≥10分者。排除标准：⑴合并其他肿瘤；⑵患有严重的心、肾、肝脏等慢性疾病者；⑶术后一个月内再次接受其他侵入性治疗；⑷术后30 d未按时回院复查；⑸病情恶化无法完成研究；⑹主动要求退出本研究。本研究经医院伦理委员会审批，患者及家属知情同意，自愿参加本研究。

1.2 方法

干预前准备：由主任中医师对肝癌中重度抑郁患者进行中医症候分型的小样本预试验，结果显示，肝郁脾虚型占85%以上，为了方便患者使用并统一干预因素，本研究采用治疗“郁证”的经典方剂逍遥散，以疏肝解郁、健脾宁心。

对照组遵医嘱于术前2 d开始口服逍遥散制剂逍遥丸（200丸/瓶，河南省宛西制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z41021831），手术当日及术后第1天暂停服药，术后第2天继续口服逍遥丸至术后30 d，每天3次，每次8粒，于三餐后30 min以温开水送服。同时进行常规护理，包括入院、出院、围手术期饮食、活动、疼痛等健康宣教。

观察组在对照组的基础上给予短期结构式心理教育干预，由经过系统培训且具备心理咨询师资质和临床工作经验的护士实施，干预方式采用一对一或一对多形式进行，分别于术前、术后4～5 d、出院前（术后8～10 d）、出院后 1周（术后 14 d左右）、出院后 2周（术后21 d左右）和复查时（术后30 d）等6个不同时段实施6次不同的主题活动干预，每次1 h。每次主题干预活动后评估患者对疾病相关知识的掌握程度，总结当次主题活动。如患者未能及时参加主题活动，了解原因后在2～3 d内补充，同时研究者参与每日科室晨会及查房，向主管医生及责任护士充分了解患者病情，随时解答患者提出的问题。

本研究6次主题干预活动中，每次活动都综合了教育、行为训练、应对技能训练、心理支持治疗等4种干预模式，具体内容如下：⑴教育干预。采用患者与家属同步PPT授课、发放健康宣传手册等方式进行，PPT授课内容主要向患者讲解肝癌相关知识，包括疾病最新治疗进展、围手术期饮食及功能锻炼等，每次授课时间15～20 min，课后鼓励患者提问并给予针对性健康教育，帮助患者更好地了解疾病。⑵行为训练。患者在院期间通过播放冥想放松训练视频（视频由北京大学肿瘤医院唐丽丽教授主编）进行训练，指导患者选择舒适体位，随视频调整呼吸，将注意力集中于冥想事物上，如大海、蓝天、草原或者曾经见过的美好场景，置身其中，达到自我放松的最佳状态，每天1次，每次30 min；出院后通过微信发送冥想放松训练音频，布置每天1次的冥想放松训练作为家庭作业，每次30 min，由患者家属监督、陪同，通过微信和电话及时检查患者完成情况。⑶应对技能训练。介绍肝切除术成功案例，进行一对一个体化指导，减轻其恐惧感，增加配合度，同时通过放松训练、听音乐、看电视等转移注意力，以减轻躯体不适症感，加强对疾病的应对能力。⑷心理支持治疗。小组式讨论，同时建立小组微信群便于患者沟通交流、分享康复经验；鼓励患者通过心愿墙和写个人日记记录每天的情绪变化、告知治疗过程遇到的问题、与家庭社会成员的关系等，鼓励患者在病情允许的情况下尽快回归社会，以加强社会支持，同时指导患者家属多鼓励、陪伴，增强家庭支持力度。

1.3 观察指标与评价方法

采用一般资料问卷收集研究对象的年龄、性别、婚姻状况、文化程度、职业、经济情况、医疗费用类别等信息。

为避免自评量表在筛查方法上的偏差，本研究采用由《中国肿瘤心理治疗指南》推荐的医院焦虑抑郁量表HADS-D和PHQ-9作为肝癌患者抑郁的筛查工具，分别于术前、术后5 d、术后30 d采用HADS-D、PHQ-9量表评估患者抑郁情绪，同时采集患者外周空腹静脉血，采用双抗体酶联吸附法（ELISA）检测CCL2、IL-6表达水平。

HADS-D包括14个条目，分为焦虑（A）和抑郁（D）2个亚量表，各亚量表均包含7个条目，每条目以0～4级评分，分值范围为0～21分，其中0～7分属无症状，8～10分为可疑存在，11～21分为肯定存在。本研究中HADS-D仅作为肝癌患者抑郁的筛查量表，以8分为临界值，HADS-D＜8分视为无抑郁情绪，HADS-D≥8分为存在抑郁情绪。PHQ-9是根据《美国精神障碍诊断与统计手册·第4版》（DSM-IV）有关抑郁症状的条目设计的9个条目自评量表，每个条目评分为0～3分，总分0～27分，其中0～4分表示无抑郁，5～9分为轻度抑郁，10分及以上为中重度抑郁。

1.4 资料收集方法

由获得国家心理咨询师资质且经过系统培训的具有临床护理工作经验的护士向入组的患者介绍研究目的，获得知情同意。于肝切除术前、术后5 d、术后30 d在安静环境下与患者进行一对一访谈，并指导患者填写相关调查问卷，对于患者疑问及时进行解答，问卷全部当场收回并及时查看有无漏填项目，问卷有效率均为100%。

1.5 统计学方法

采用IBM SPSS 24.0软件对资料进行分析。服从正态分布或近似正态分布，采用独立样本t检验；计数资料使用χ2检验；采用重复测量方差分析两组患者HADS-D、PHQ-9评分以及CCL2、IL-6水平，评价其时间效应、组间效应和交互效应。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

2016年10月至2018年2月，总共84例患者符合标准纳入研究，通过SPSS软件随机分组，对照组和观察组各42例，所有患者均接受了试验干预；其中观察组1例患者因术后30 d未及时回院复查被剔除出本研究，最终纳入研究对象83例，其中对照组42例，观察组41例。两组患者在年龄、性别、BCLC分期、手术时间、肿瘤大小、肿瘤数目、血小板、ALT、AST、PT、白蛋白、AFP等差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 短期结构式心理教育干预联合逍遥散对肝癌围手术期患者中重度抑郁情绪的影响

两组患者HADS-D、PHQ-9评分的时间效应、组间效应、交互效应差异均有统计学意义（P＜0.05），说明排除时间因素的影响，两组患者HADS-D、PHQ-9评分存在差异，且两组患者抑郁情绪评分随时间变化的趋势不同，见表2。术后30 d，观察组HADS-D、PHQ-9评分显著低于对照组（P＜0.001），见表3。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者HADS-D、PHQ-9重复测量方差分析

表3 两组患者围手术期不同时间点HADS-D、PHQ-9评分变化

2.3 短期结构式心理教育干预联合逍遥散对肝癌围手术期中重度抑郁情绪患者CCL2、IL-6水平的影响

重复测量方差分析结果显示，两组患者CCL2、IL-6水平的时间效应差异有统计学意义（P＜0.001），组间效应、交互效应差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。观察组术后30 d的CCL2、IL-6水平显著低于对照组（P＜0.05），见表 5。

表4 两组患者CCL2、IL-6水平重复测量方差分析

表5 两组患者围手术期不同时间点CCL2、IL-6水平变化

3 讨论

3.1 短期结构式心理教育干预联合逍遥散能有效缓解肝癌围手术期患者中重度抑郁情绪

肝癌患者常因不良预后伴发不同程度抑郁情绪，其中中重度抑郁情绪可促进肿瘤侵袭、转移，缩短患者生存期［10-11］，因此选择有效的干预方法更好地改善疾病预后。短期结构式心理教育干预整合了教育、行为训练、应对技能训练、心理支持等在临床广泛应用且被证实有效的心理干预模式，能更好改善患者的不良情绪。Manne等［7］研究表明结构式心理教育干预较其他形式的心理干预可更有效缓解患者抑郁情绪。本研究采用短期结构式心理教育干预联合逍遥散后，经重复方差分析发现两组患者HADS-D、PHQ-9评分的时间效应、组间效应、交互效应差异均有统计学意义，且观察组患者术后30 d的HADS-D、PHQ-9评分较对照组显著降低，说明在药物干预的基础上选择短期结构式心理教育干预能更有效地缓解围手术期肝癌患者的中重度抑郁情绪。分析这一结果的原因，首先在药物干预方面，本研究在中医主任医师对肝癌中重度抑郁患者进行中医症候分型的小样本预试验的基础上选择逍遥散，逍遥散作为治疗“郁证”的经典方剂，方中含柴胡、当归、白芍、白术、甘草、茯苓、薄荷、生姜，集疏、养、柔于一体，具有舒肝理气，疏散郁遏的功效，患者通过遵医嘱按时服用，结果发现无论观察组还是对照组患者术后30 d的HADS-D、PHQ-9评分明显低于术前，说明逍遥散有效发挥了缓解抑郁情绪的作用。而在此基础上，观察组患者同时采用短期结构式心理教育干预，通过开展不同的主题干预活动，发现患者在教育宣教中更好地了解疾病，增强了主动应对的积极性；通过病友分享经验增强了疾病恢复的自信心；通过放松训练以及应对技能训练，患者能更积极的自我表达，获得了更多的情感支持，从而更有利于负性情绪的改善以及个人社会价值的实现。

3.2 短期结构式心理教育干预联合逍遥散能有效降低肝癌围手术期中重度抑郁情绪患者CCL2、IL-6水平

本研究前期通过对GEO数据库进行筛查和分析，最终筛选出与肝癌及抑郁密切相关的基因—趋化因子CCL2。趋化因子CCL2是趋化因子CC亚家族成员之一，主要由成纤维细胞、神经胶质细胞、巨噬细胞等分泌，在肿瘤、中枢神经系统、免疫系统等疾病中发挥重要作用［12］。相关研究表明趋化因子CCL2可通过激活膜表面G-蛋白偶联受体发挥其生物学作用，募集炎症细胞因子浸润病灶周围组织，在炎症反应中有重要作用［13-14］。Goldsmith 等［15］研究发现在重度抑郁症患者外周血中发现CCL2、IL-6升高，CCL2、IL-6高水平表达也在肝癌侵袭和转移中发挥重要作用［16］，而抑制CCL2、IL-6在肝癌裸鼠模型中高表达，则有利于改善预后［17］。

本研究两组患者术后5 d、术后30 d的CCL2水平较术前降低，可能是行肝切除术后，肿瘤负担降低，CCL2通过旁分泌的形式作用于机体，从而使CCL2水平较术前降低［18］。而术后5 d两组患者可能在手术打击下IL-6水平较术前升高，术后30 d逐渐恢复正常［19］。进一步比较发现观察组术后30 d的CCL2、IL-6水平均显著低于对照组，说明短期结构式心理教育干预联合逍遥散能下调IL-6、CCL2水平。曹国平［20］研究发现逍遥散可能通过 FKBPs/GR/BDNF通路调控GR活性，实现对海马神经元的保护，发挥抗抑郁作用，抑制 IL-6释放。还有研究报道抑郁与P38MAPK信号通路激活有关，逍遥散通过抑制P38MAPK信号通路活性减少 CCL2释放［21-22］，同时通过影响单胺类神经递质以及HPA轴下调炎性因子发挥抗抑郁作用。而研究发现心理干预亦可影响中枢单胺神经递质水平，调节机体神经递质功能，从而起抗抑郁作用，因此当心理干预联合逍遥散时能更大程度地下调IL-6、CCL2水平，缓解抑郁情绪［23-24］。但本研究重复测量方差分析结果未发现CCL2、IL-6水平的组间效应、交互效应，可能与本研究干预时间或随访时间较短有关，也提示远期效果有待进一步观察。

本研究表明短期结构式心理教育干预联合逍遥散能更好地缓解肝癌围手术期患者的中重度抑郁情绪，通过下调CCL2、IL-6水平发挥抗抑郁作用，可能与肝癌患者抑郁的发生有关。但本研究样本量较少、干预时间以及随访时间较短，今后本课题组将扩大样本量、延长干预以及随访时间，进一步观察其远期效果。