多囊卵巢综合征患者的临床治疗进展研究

2018-02-20单丽华叶利群

中国现代医生 2018年31期

单丽华　　叶利群

[摘要] 多囊卵巢综合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一类妇科常见内分泌疾病，以雄激素过高的生化或临床征象、持续的无排卵状态、卵巢呈多囊样改变为特点，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。体内性激素改变特征为血清促黄体素升高，雄激素升高，雌一醇/雌二醇比值>1。临床上治疗多囊卵巢的方案较多，西医药物治疗主要包括降低血清雄激素水平、调整月经周期、有生育要求患者则需促进排卵，以及近几年来倡导的改善胰岛素抵抗及改善伴有肥胖的患者体内的慢性炎症状态。中医虽无多囊卵巢综合征病名，但根据望闻问切及临床症状运用中医辨证施治的方法对本病进行治疗也有一定临床疗效。本文从临床理论、实践出发，加以归纳总结，对PCOS的治疗进行较全面的阐述。

[关键词] 多囊卵巢综合征；临床；治疗；进展

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）31-0150-04

Progress in clinical treatment of patients with polycystic ovary syndrome

SHAN Lihua YE Liqun

Department of Gynecology， Ningbo Traditional Chinese Medicine Hospital， Ningbo 315020， China

[Abstract] Polycystic ovarian syndrome（PCOS） is a common endocrine disease of gynecology. It is characterized by biochemical or clinical signs of excessive androgen， persistent anovulation， and polycystic changes in the ovary， often accompanied by insulin resistance and obesity. Changes in sex hormones in the body are characterized by elevated serum luteinizing hormone， elevated androgen levels， and an estradiol/estradiol ratio of >1. There are many programs for the treatment of polycystic ovary in clinical practice. The Western medicine treatment mainly includes the reduction of serum androgen levels， adjustment of the menstrual cycle， the need for ovulation in patients with fertility requirements， and the improvement of insulin resistance and chronic inflammation status of patients with obesity advocated in recent years. Although there is no name for polycystic ovary syndrome in Chinese medicine， there are also certain clinical effects in the treatment of this disease using the methods of TCM syndrome differentiation treatment based on the look， listen， question and feel the pulse and clinical symptoms. This article starts with the clinical theory and practice， and summarizes the treatment of PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Clinical； Treatment； Progress

多囊卵巢綜合征（PCOS）在临床上有较高的发病率，根据近代流行病学统计[1]，其在适育年龄妇女人群中发病率约5%～10%，以无排卵为主的不孕症患者中，由PCOS引起者占很大比例，据统计约 75%。其具有异质性，常表现为月经稀发或闭经，闭经前常出现月经量过少或稀发，但也可出现如不规则子宫出血，经期、经量或月经的周期无规律性。生育期妇女出现不孕，常可见不同程度的以性毛为主的多毛，阴毛分布呈现男性型，腹中线、肛周或腹股沟处可见大量浓密毛发分布，上唇及乳晕周围亦多见。皮肤常油腻，痤疮常见，往往肥胖，可见对称性黑棘皮症。由于其具体的发病机制未研究透彻，现在临床的治疗尚无法治愈该症。但随着对其研究的深入，近些年临床治疗亦较前深入。现对目前临床上针对多囊卵巢综合征的治疗进行归纳，综述如下。

1 一般治疗：控制饮食，加强体力运动，减轻体重

临床发现，肥胖型多囊卵巢患者经过积极减肥，包括控制饮食、加强运动、降低体重、缩小腰围，可明显改善月经紊乱情况，且受孕率明显提高。研究证实，此类患者通过减肥，可增加胰岛素敏感性，降低胰岛素及血睾酮水平，从而帮助排卵恢复及促进生育。目前一般情况下不主张使用减肥药，除非严重肥胖。节食是优先选择的方法。同时注重饮食结构，增加蔬菜和水果的配比。鼓励患者坚持锻炼，避免久坐少动。Badawy 等[2]称，控制饮食、加强锻炼对于PCOS治疗效果明显，体重下降5%即可纠正月经周期和排卵功能恢复。Domecq 等[3]报道，生活方式的改变能有效降低PCOS患者的空腹血糖以及胰岛素水平；另有文献报道，当PCOS患者体重下降5%～10%，胰岛素水平显著降低，接近30%的不孕女性可妊娠[4]。

2 西医药物治疗

2.1 调节月经周期药

2.1.1 避孕药临床最常用的有达英-35片、妈富隆片、优思明等，临床上用药周期常建议为3～6个月，复发时可以建议重复使用。孕激素可负反馈抑制脑垂体LH的分泌，减少卵巢来源雄激素的产生，还可抑制子宫内膜过度或不规则增生、调节月经周期，在雌激素作用下，肝脏产生性激素结合球蛋白增加，使得游离雄激素减少，减少毛发生长并治疗痤疮。

2.1.2 孕激素后半周期疗法在月经周期的后半期（一般月经15～25 d期间的5～10 d）规律服用孕激素，即可保障月经按期而至，又能有效保护子宫内膜，兼有恢复排卵的效果。此法用于体内雌激素水平尚可的患者，每月给予5～7 d的孕激素治疗，停药后1周内可发生撤退性出血，即人工月经。如撤退性月经的经量较大，可适度的延长孕激素用药时间。

2.1.3 雌激素、孕激素序贯疗法对于月经过少或无月经，体内雌激素水平偏低患者，可予此法，临床使用中，克龄蒙片、近几年常用的芬吗通片（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）均属于此类疗法。但因多囊患者体内常有较多卵泡堆积而不缺乏雌激素，故此疗法采用较少。

2.1.4 雌激素、孕激素联合治疗每月每天同时服用雌激素及孕激素3周左右，停药1周内可有月经来潮，例如每日使用戊酸雌二醇1～2 mg，共3周，同时每日服用甲羟孕酮片4 mg，后同时停药。复方口服避孕药亦属于此疗法。

2.2 降低雄激素

2.2.1 环丙孕酮（cyproterone）环丙孕酮为17α-羟孕酮类衍生物，在临床上应用较为广泛，它可直接抑制脑垂体促性腺激素的分泌，从而降低体内睾酮，被认为具有较强的抗雄激素作用。

2.2.2 螺内酯（spironolactone）醛固酮受体的竞争性抑制剂，对与雄激素升高明显的患者，可与避孕药联合应用，其能在毛囊竞争雄激素受体，故而使毛发减少。临床上治疗多毛疗程常需6～9个月。其降雄的机制为抑制卵巢及肾上腺雄激素的合成，并加强其分解。肾功能损害时应避免使用。用药初期常有排尿量增多，数天后可自行恢复正常。

2.2.3 糖皮质类固醇临床上利用其对下丘脑-脑垂体-肾上腺皮质轴的负反馈作用，从而抑制肾上腺来源雄激素分泌。对于肾上腺来源或者卵巢及肾上腺混合来源的体内雄激素过高患者，可予每晚0.25 mg，此对脱氢表雄酮硫酸盐的血液浓度有明显降低作用，受孕后需立刻停药，目前对于其用药周期无统一结论，常建议为不超过3个月。

2.2.4 非那雄胺为5α-还原酶抑制剂，由于非那雄胺结构和睾酮的结构相近，近段时间也逐渐用于女性高雄激素血症患者，临床上主要治疗多毛[5]，但其临床用药剂量及时间仍无统一指南，目前应用较少。

2.2.5 氟他胺有文献报道氟他胺的抗雄作用不比安體舒通差，目前建议用法用量如下：氟他胺 0.25 g，1～3次/d。用药期间需注意肝功能。

以上降雄药物一般建议应用至少6个月，痤疮的改善一般需要1～2个月，多毛则需6～12个月，但临床上治疗高雄激素血症好转一段时间后常复发，目前认为可予重复给药。但当高雄缓解后，也不建议长期用药。

2.3 胰岛素抵抗的干预

2.3.1 二甲双胍目前使用最成熟的和最广泛的药物是二甲双胍，目前很多临床数据证明二甲双胍具有增加胰岛素敏感性、改善机体胰岛素抵抗后发挥降雄激素的作用，进而提高卵巢功能，促进排卵，增加受孕率，临床上其常用于育龄期患者，青春期PCOS 患者是否可用二甲双胍治疗，目前意见不一，同时对于无胰岛素抵抗的患者是否常规使用二甲双胍，存在争议，需进一步研究。常规用药剂量及方法：500 mg 2～3次/d，建议疗程为半年。郭晓慧[6]通过临床实验后证实PCOS患者应用二甲双胍片后，其自发排卵的恢复率达83.33%。

2.3.2 罗格列酮其为属噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏剂，特异性过氧化物酶体增殖因子激活剂的γ型受体（PPARγ）目前认为是其作用机制。Du等[7]在与安慰剂组对比实验中发现，噻唑烷二酮类显著降低PCOS患者空腹血糖及胰岛素水平。目前一般建议的用法用量：罗格列酮 2～8 mg/d。因其具有肝毒性，虽然效果较二甲双胍更好，目前仍首选二甲双胍。在使用罗格列酮期间应密切跟踪肝功能。

2.3.3 他汀类降脂药 Kaya等[8]研究报道阿托伐他汀和辛伐他汀均能减轻PCOS患者炎症、代谢指标及高雄激素状态，辛伐他汀改善睾酮水平方面较阿托伐他汀明显，阿托伐他汀在改善空腹胰岛素和胰岛素敏感性方面更有效。Puurunen等[9]曾试验将 PCOS患者随机分两组进行比较，其一组服用阿托伐他汀组（20 mg/d），另一组为安慰剂，观察半年，结果显示，患者慢性炎症及脂质代谢得到改善，但也降低了 PCOS 患者的胰岛素敏感性。目前他汀类药物用于治疗女性PCOS有待于进一步探讨。

2.3.4 黄连素黄连素是中药黄连及黄柏中分离出来的一类异喹啉生物碱。最新研究发现，它既能增加胰岛素敏感性，又能加强其分泌，已逐步用于临床。张爱萍[10]对PCOS患者行黄连素药物实验，予3次/d口服3个月，后其血清FSH、LH、T、空腹总胆固醇、高及低密度脂蛋白胆固醇等得到改善。

2.4 促排卵

育龄期、有生育要求患者用此法。用药前需确保患者高雄血症及胰岛素抵抗得到改善，性激素水平值基本恢复至正常范围内，卵巢卵泡数目明显减少，体积接近正常。

2.4.1 首选药物氯米芬该药物具有抗雌激素作用以及本身具有较弱的雌激素样活性。有报道称，氯米芬治疗后，PCOS患者有较高的排卵率，但仍存在15%～20%的多囊卵巢综合征患者治疗后无排卵。临床上小剂量的氯米芬片如效果不佳，新的月经周期可增加剂量，但最大不应超过200 mg/d。治疗期间监测子宫内膜厚度，如卵子发育与内膜不同步，可适当加用戊酸雌二醇片2 mg/d，促进内膜生长。如无效，则改用HMG等。徐美凤等[11]通过研究报道，地塞米松联合氯米芬片治疗多囊卵巢综合征的效果优于单一使用氯米芬片，这在临床上可以借鉴。

2.4.2 他莫昔芬他莫昔芬是一种雌激素受体竞争性拮抗剂，作用类似氯米芬。向大清等[12]通过研究，报道他莫昔芬治疗多囊卵巢综合征不孕组患者所取得的临床疗效优于氯米芬组。

2.4.3 来曲唑来曲唑为三代非类固醇芳香化酶抑制剂，曾用于乳腺癌术后患者治疗，它通过降低雌激素对卵巢轴的抑制诱发排卵，予月经期2～4 d开始服用2.5～7.5 mg/d共5 d，并严密监测排卵，有研究阐述其促排成功率好于氯米芬[13]。

2.4.4 HMG HMG为针剂，每支含FSH、LH各75 u，对于以上促排无效患者可使用。起用剂量1支/d，如卵泡增大缓慢，可增加至2支/d，临床上治疗14 d未见优势卵泡，需考虑用药失败，治疗期间警惕卵巢过度刺激综合征的发生。

3 中医中药治疗

3.1 将月经周期分四个期

将月经周期分四个期，对应西医学上的卵泡期、排卵期、黄体期、行经期，予补肾调周法治疗。其中，卵泡期（月经第6～11天）予二至天癸方合启功丸加减，排卵期（月经第12～18天）予桂枝茯苓丸活血促排。黄体期（月经第19～25天）予仙茅、淫羊藿、巴戟天等药物温补肾阳，阴中求阳，增进黄体的功能。行经期（月经第1～5天）则用当归、川芎、桃仁、牛膝等活血调经，引血下行。

3.2 将月经期分两期调周治疗

张红梅等[14]报道，采用滋阴与补阳序贯用药法治疗PCOS患者有效，具体方法如下：服用自拟滋阴汤（月经第5天至排卵）和补阳汤（排卵至月经转），方药可随患者证候适当加减。治疗后患者月经、痤疮、多毛、BBT等情况均有不同程度的改善。

3.3 中医辨证施治

杨晓海[15]将多囊卵巢综合征分为肾阳亏虚证和肾阴亏虚证；另有学者高云飞、肖东红等[16]报道称将多囊卵巢综合征患者分为4种证型，即肾虚痰湿型、气郁痰湿型、肝肾阴虚型、肝火郁结型，按各种证型予以不同的方药施治。

3.4 专方专药

魏瑞慧等[17]习惯采用益肾养血助孕方，其方药包括当归、紫河车、仙茅、淫羊藿、菟丝子、女贞子、续断、党参、白芍、白术、香附、熟附子、熟地黄、枸杞子。于靠近排卵时加用山甲、皂刺。卢晔[18]常采用化痰通经方包括丹参、当归、川芎、巴戟天、续断、淫羊藿、石菖蒲、夏枯草等。阴虚火旺者加增液饮、知母、黄柏等；肥胖及面部痤疮加二陈汤或平胃散以健脾燥湿化痰。曹卫平等[19]则常用调经毓麟汤，方药包括当归、川芎、紫石英、淫羊藿、香附、续断、川牛膝、牡丹皮、枸杞子等。徐兆宪[20]偏向于温补肾阳、调达冲任，其所用的二仙促孕汤主要包括：仙茅、淫羊藿、紫石英、菟丝子、当归、熟地黄、穿山甲、路路通。热盛瘀阻者需去紫石英、菟丝子，佐以黄芩、夏枯草、红藤、公英；痰湿内阻者佐以制半夏、苍术、陈皮；肝郁者佐以柴胡、香附、合欢；脾肾阳虚者佐以鹿角霜、熟地；气血亏虚者佐以当归、黄芪、川芎、阿胶。临床应用中证实均有收效。

3.5 中医辅助治疗

3.5.1 针灸治疗针灸治疗被认为可刺激人体各器官相关功能，并有调节女性生殖内分泌的功效。目前认为其促近卵巢排卵的机制主要为局部刺激作用，深刺或重手法、较强的刺激靠近卵巢的穴位，可对成熟的卵泡表面产生一定的物理刺激，使卵泡易于破裂，从而诱发排卵[21]。孙伟等[22]较多学者报道电针干预治疗PCOS有效。其中杨越红等[23]曾根据中医PCOS分为肾虚型、肾虚合并血瘀痰阻型、肾虚合并肝胆郁热型，并分别选穴予针灸治疗，其中肾虚型选三阴交穴、关元穴、地机穴、水道穴；肾虚兼血瘀痰阻型选归来穴、大赫穴、曲骨穴、血海穴；肾虚兼肝胆郁热型选中极穴、水道穴、归来穴、三阴交穴，针灸治疗后发现对PCOS所致不孕患者确有疗效。

3.5.2 穴位埋线治疗陶莉莉等[24]通过临床治疗对比后发现用中药治疗PCOS患者时加用穴位埋线，其效果优于单用中药组。治疗后患者体质指数、腰围值、胰岛素抵抗等均较治疗前明显下降（P<0.05）。埋线穴位常选肝俞穴、中极穴、膈俞穴、足三里、三阴交、肾俞穴、膈俞穴、天枢穴、阴陵泉、卵巢穴等。

3.5.3 耳穴贴压祖国传统医学指出耳与脏腑相应，耳穴压丸治疗常可调理脾胃、减少饥饿感从而达到减重或控制体重的目的，因其简单易操作，目前临床上开展也较为广泛。徐佳等[25]运用耳穴压丸配合电针治疗肥胖型PCOS，收效显著。

3.5.4 拔罐治疗拔罐可改善机体血液循环，张春敏等[26]在工作中发现拔罐对于多囊卵巢患者，尤其是肥胖型患者有不错的临床疗效，可作为常规临床辅助治疗。

4 手术治疗

近几年，临床上采用手术方法治疗PCOS患者已较少见，常仅用于生育要求迫切且主动要求手术的患者。在手术后的数月，由于卵泡液的丢失，局部高雄状态有所改善，这使患者术后有可能出现自发排卵。但常在术后半年左右，卵巢局部高雄状态再次恢复到术前水平，再次阻碍排卵。考虑到手术治疗的疗效很有限，故目前临床上已不主张。

4.1腹腔镜下双卵巢打孔术

腹腔镜下电针打孔后，部分卵巢的间质被破坏，继而降低血清睾酮及LH，增加了排卵及妊娠率，同时因长期不排卵后卵巢皮质层增厚明显并阻碍排卵，打孔后为皮质靠内侧的卵泡排出提供通道。手术中打孔应注意盡量避开卵巢门，每侧一般打孔4个。

4.2 卵巢楔形切除

卵巢楔形切除术，即手术楔形切除部分卵巢组织，一般不超过原有卵巢组织的1/3，其原理是降低雄激素的水平，改善多毛状态，诱发排卵，促进妊娠。此方法较早时为经腹手术，但手术创伤较大，术后患者双侧附件粘连发生率高，90年代后逐渐被腹腔镜手术代替，目前临床上已基本不用。

5 小结

PCOS患者的临床表现异质性明显，且具有难治性、终身性特点，近几年发病率渐有上升，其治疗首先可予生活方式的调整，节食、运动、减肥、控制体重是 PCOS患者治疗的根本。其次，根据不同患者的不同表现及就诊目的，可予不同的方案进行治疗，如无生育要求的患者予调整周期为主，有生育要求者则建议生殖内分泌情况纠正后予促排卵治疗。因其无法根治，且用药周期较长，严重的患者用药初始阶段无法收到满意效果，故治疗时需做好沟通工作，增加患者依从性。同时，在治疗上可予中西医结合，取长补短，发挥双刃剑的作用，以增加疗效，巩固治疗成果，降低或延缓复发，但同时注意药物副反应及药物使用禁忌。

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