低分子肝素钙诱导的血小板减少并血栓形成1例报道

张丽欣，戎美书（新乐市医院呼吸内科，河北050700）

肝素及肝素类制剂是临床上广泛应用的一种抗凝药物，但在使用过程中会出现一些严重不良反应，如引起血小板减少，称为肝素诱导的血小板减少症（HIT），更为严重的是其可以导致血栓形成，引起重要脏器的栓塞，称为肝素诱导的血小板减少性血栓栓塞症（HITT）[1-2]。肝素类制剂在临床上应用广泛，人们往往过多地关注其具有出血的风险，而忽略了HIT或HITT的发生。现报道1例HIT病例，以期提高临床对该类药物不良反应的重视。

1 临床资料

患者，男，84岁，主因咳嗽、咳痰伴发热 2 d，于2015年5月25日入院。患者于2015年5月23日受凉后出现咳嗽、咳痰，呈间断性，不剧烈，咳黄色黏液痰，无咯血，伴发热、寒战，体温最高40℃，热型无规律。就诊于本院急诊科，实验室检查血常规：白细胞计数8.74×109L-1、中性粒细胞 0.865↑、淋巴细胞 0.088↓、嗜酸性粒细胞0.001↓、C反应蛋白2.0 mg/dL↑、白细胞介素-6 270.50 pg/mL↑。胸部CT检查提示：双肺下叶背侧坠积性炎症可能；双侧胸膜、心包肥厚；冠状动脉钙化。给予头孢哌酮/舒巴坦及左氧氟沙星抗感染、退热等对症支持治疗后，患者体温逐渐降至正常，未再发热。但仍有咳嗽、咳痰，咽部疼痛不适，为了系统诊治以“肺部感染、高血压、脑梗死后遗症”收入本科。患者入院时精神状态良好，体力正常，食欲欠佳，睡眠正常，体重无明显变化，大便干燥，2 d未排大便，排尿正常。既往有高血压病史4年余，长期口服硝苯地平缓释片10 mg，每天2次，血压控制尚可。既往有脑梗死病史3年余，遗有左眼睑下垂。双眼白内障手术史约5年。有慢性便秘病史。入院查体：体温36.8℃，脉搏78次/分，呼吸20 次/分，血压 125/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），咽部充血，双侧扁桃体不大。双肺呼吸音略粗，左下肺可闻及少许固定湿啰音。心律齐，无杂音。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，肢体活动正常，双下肢无水肿。入院后查凝血四项示：凝血酶时间15.6 s、血浆活化部分凝血酶时间38.4 s、血浆凝血酶原时间13.5 s、血浆凝血酶原活动度96.0%，国际标准化比值1.03，血浆纤维蛋白原4.51 g/L，D-二聚体0.75µg/mL。肝肾功能，电解质无异常。双下肢静脉超声未见明显异常。诊断：（1）肺部感染；（2）高血压 1 级；（3）脑梗死后遗症；（4）白内障术后；（5）便秘。入院后给予以下治疗：（1）抗感染：头孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星；（2）祛痰：口服标准桃金娘油、静脉溴己新、雾化乙酰半胱氨酸溶液；（3）考虑患者高龄、既往有脑血管疾病史，胸部CT提示冠状动脉钙化，D-二聚体升高，故给予预防性抗凝：低分子肝素钙5 000 U，皮下注射，每12小时1次；（4）口服肠溶阿司匹林及辛伐他汀针对脑梗死治疗。治疗3 d后复查血小板95×109L-1，10 d后复查双下肢静脉超声示：可见右小腿肌间静脉形成，血小板57×109L-1，血浆纤维蛋白原5.25 g/L，D-二聚体3.94µg/mL。遂给予重组人血小板生成素及升血小板胶囊、利君片等升血小板治疗，并停用低分子肝素钙，患者血小板逐渐恢复正常，并重叠应用华法林抗凝治疗，5 d后停用升血小板药物。后患者病情逐渐好转，出院。

2 讨 论

肝素类制剂是目前被广泛使用的抗凝药物之一，主要用于冠心病、血管外科、手术、慢性心房颤动、血液透析、血栓性疾病等。HIT是抗体诱导的普通肝素或低分子肝素的不良反应之一[3]。HIT越来越引起重视的原因在于其与动、静脉血栓关系密切。HIT通常分为2种类型：HITⅠ型是肝素相关性血小板减少症（HAT），通常发生于肝素类药物治疗后的1～4 d，为非免疫原性，其发生率约为25%，此型一般不需要特殊治疗；HITⅡ型即为HIT，与免疫反应有关，是目前研究比较多并且备受重视的一种类型，可引起血小板大量聚集，导致血小板减少和血栓形成，成为HIT致死的主要原因[4]。

该例患者在应用低分子肝素钙预防性抗凝治疗后出现血小板下降及下肢静脉血栓形成，除外血液系统疾病后，立即停用低分子肝素，给予提升血小板药物及序贯应用华法林抗凝治疗，5 d后患者血小板计数等逐渐恢复正常。目前HIT尚无确诊方法，能够开展HIT抗体检测项目的医疗机构不多，其阳性率及临床应用的可行性尚待进一步研究[5]。临床诊断主要依据以下几点：（1）肝素类药物治疗期间出现血小板减少；（2）停用肝素类药物后血小板计数恢复正常；（3）并发血栓栓塞性疾病；（4）排除其他引起血小板减少的原因；（5）HIT抗体阳性。随着人们寿命普遍延长，高龄、卧床、合并较多基础病患者逐渐增多，再加上感染后体内高凝状态，预防致命性肺栓塞，已成为呼吸科对高危患者的常规治疗。因此，在预防性应用肝素类制剂抗凝治疗的同时，还应密切注意观察其不良反应。

综上所述，虽然低分子肝素出现HIT较普通肝素少见，尤其是预防剂量低分子肝素，出现HIT更为少见。在接受低分子肝素治疗时，在注意出血的同时，还要监测血小板计数，一旦出现血小板水平下降一半或更多，或患者新发血栓性皮肤反应，应考虑HIT，并作临床评估，如果评估提示HIT发生率很高，应停用低分子肝素，无禁忌证时更换替代抗凝剂治疗[6-7]。到目前为止，针对HIT，尚无统一诊断标准及指南，需要在临床工作中提高认识，及时发现，及时处理，减少漏诊。

[1]于淼.低分子肝素诱导的血小板减少症发病率及相关因素分析[D].石家庄：河北医科大学，2011.

[2]王京华，王春颖，谢蕊，等.肝素诱导的血小板减少症的临床研究[J].中华血液血杂志，2011，32（2）115-117.

[3]AREPALLY GM.Heparin-induced thrombocytopenia[J].Blood，2017，129（21）：2864-2872.

[4]BAN-HOEFEN M，FRANCIS C.Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis in a tertiary care hospital[J].Thromb Res，2009，124（2）：189-192.

[5]高亚钥，赵永强，王书杰.肝素诱导的血小板减少症发病率及其抗体阳性率调查[J].中华内科杂志，2013，25（9）：734-736.

[6]章岱，王雷.肝素诱导的血小板减少症研究进展[J].心血管病学进展，2010，31（5）：681-684.

[7]赵梦华，石建平.肝素诱导的血小板减少症并发血栓形成的治疗进展[J].中国急救医学，2013，33（4）：370-373.