嗜酸性粒细胞增多综合征的诊断与治疗

刘香君，初文慧综述，于文征审校（滨州医学院附属医院血液内科，山东滨州256603）

临床上将外周血中嗜酸性粒细胞绝对值大于0.4×109L-1称为嗜酸性粒细胞增多。根据嗜酸性粒细胞增多的程度可分为以下几种。（1）轻度增多：嗜酸性粒细胞绝对值为 0.4×109～1.5×109L-1；（2）中度增多：＞1.5×109～5.0×109L-1；（3）重度增多：＞5.0×109L-1。而嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）可定义为一组病因不明的疾病，主要以骨髓、外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多为特点，可同时累及多组织、器官。

1 分 类

嗜酸性粒细胞增多症（HE）在临床上主要被分为3类，包括继发性（反应性）、原发性和特发性[1]，而原发性HE和特发性HE统称为HES。

1.1 继发性HE 继发性HE可由寄生虫感染、变态反应性疾病、感染性疾病、胃肠道疾病等引起，其中寄生虫感染是发生继发性HE原因中最常见的。

1.2 原发性HE 世界卫生组织定义的原发性HE包括以下几种。（1）血小板源受体 α（PDGFRα）、PDGFRβ或FGFR1基因反复异常伴嗜酸性粒细胞增多的髓系和淋巴系肿瘤；（2）非特指的慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL），其特征是存在其他的细胞遗传学（克隆）异常和（或）外周血或骨髓中存在过量的嗜酸性粒细胞；（3）以淋巴细胞变异为主的嗜酸性粒细胞增多，特征是存在大量可产生细胞因子如白细胞介素-5（IL-5）等的免疫表型异常的T淋巴细胞，少数可进展为T细胞淋巴瘤。1.3 特发性HE 不具备上述1.1、1.2项下情况的患者被归类于特发性HE，其中包括伴随因嗜酸性粒细胞浸润组织引起的终末器官/组织损害的特发性HE[2]。以下主要讲述HES。

2 临床表现

HES临床表现复杂多样，一般累及多个系统及脏器，可表现为发热、头晕、乏力、胸闷、呼吸困难、咳嗽、腹痛、多形态的皮疹及皮肤瘙痒等，且均无特异性[3]。临床上最常累及心脏及皮肤。

2.1 心血管系统 可表现为呼吸困难、胸痛及充血性心力衰竭、二尖瓣区杂音、心肌肥厚、T波倒置等。累及心脏的病理过程及特征分为3个阶段：（1）早期心内膜急性坏死阶段；（2）心内膜血栓形成阶段；（3）心内膜纤维化和瘢痕形成阶段。早期通常无症状，且早期阶段超声心电图和心肌活检均无法检出，随着疾病进展，心房、心室形成附壁血栓，最后导致纤维化而引起限制性心肌病[4]。也可累及血管，可发生静脉血栓栓塞症[5]。

2.2 呼吸系统 最常表现为慢性持续性咳嗽，通常为干咳，也可表现为胸闷、胸痛、喘憋、呼吸困难等。胸部CT可表现为一侧或两侧融合性、斑片状实变，磨玻璃影及条带状致密影，实变病灶与正常肺组织分界清楚[6]。其组织病理可表现为肺纤维化。

2.3 神经系统 可有多部位或反复地发生脑卒中或一过性脑缺血，也可为不明原因的弥漫性中枢神经系统受损，进行性外周神经病变[7]，逐渐出现行为异常、认知功能损害、精神错乱和记忆功能丧失等[8]。

2.4 消化系统 可表现为腹泻、便秘和腹腔积液等，也可表现为肝大、脾大、胰腺增大，导致胰腺炎、结肠炎等。

2.5 皮肤 可表现为血管神经性水肿、荨麻疹、结节红斑、黏膜溃疡等；乔秀丽等[9]报道过1例男性HES患者外周神经损害和皮肤溃疡，该患者外周血嗜酸性粒细胞和IL-5表达的CD4+T淋巴细胞升高明显，其认为IL-5在HES中起到了特殊的作用。

2.6 血液系统 外周血中嗜酸性粒细胞占30%～70%，持续性增高，白细胞总数 10×109～30×109L-1，最高可达90×109L-1，这常与预后不良有关。血涂片通常显示大致正常成熟嗜酸性粒细胞，嗜酸性幼稚细胞少见，但仍可见形态学异常。一般HE患者大多伴有贫血，外周血出现异常有核红细胞，骨髓嗜酸性粒细胞百分比增加。

3 发病机制

HES嗜酸性粒细胞中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）和主要碱性蛋白（MBP）含量较正常嗜酸性粒细胞少，可能与脱颗粒的刺激因素不同有关。脱颗粒的增加可能是由于某些细胞因子，如IL-5所诱发[10-11]，而IL-5对嗜酸性粒细胞的成熟、生长和存活也起着决定性的作用。肥大细胞分泌的IL-5、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、类蛋白酶等能够活化嗜酸性粒细胞，后者的产物又能活化肥大细胞，故肥大细胞与嗜酸性粒细胞的相互作用与HES的发生有关[12]。

原发性HES中部分患者染色体4q12发生突变，形成FIP1L1-PDGFRα融合基因（即F/P基因），其形成的F/P蛋白具有酪氨酸激酶活性，可激活Akt/PI3K、STAT5等下游信号通路，与IL-5共同作用参与发病。同时，FIP1L1-PDGFRα融合基因也在嗜酸性粒细胞和肥大细胞的增殖、存活、分化和组织浸润过程中发挥重要作用。FIP1L1-PDGFRα可与干细胞因子协同刺激白血病细胞的增殖。由于FIP1L1-PDGFRα在原发性HES发病机制中发挥着重要作用，故采用针对该融合基因的酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，可对该疾病起到良好的治疗作用。PDGFRβ和成纤维受体因子1（FGFR1）引起克隆性HES。

淋巴增生型 HES，常为 CD3-CD4+表型，也可为CD3+CD4-CD8-或 CD3+CD4+CD7-表型，可伴 16q 断裂、6q或10p部分缺失。其产生超过正常水平的嗜酸性粒细胞生成素是刺激嗜酸性粒细胞异常增多的根本原因[13]。这些T细胞分泌IL-5、IL-4等Th2细胞因子及IL-2、干扰素γ的Th1细胞因子，可产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3，在这些细胞因子的作用下，刺激嗜酸性粒细胞增殖分化和IgE的产生[14-15]。存在克隆性T细胞（CD3-CD4+）的患者可因上述染色体核型及其对抗细胞凋亡的能力，最终发展为外周T细胞淋巴瘤[13]。

特发性HES男性多于女性（9∶1），一般好发于20～50岁。其病因学不明确。最常被认可的发病机制是嗜酸性粒细胞的生长和分化与细胞因子的过度产生有关，细胞因子紊乱或这些细胞因子受体可能存在的缺陷致使嗜酸性粒细胞生物活性增强。活化的嗜酸性粒细胞可释放各种细胞毒性介质和酶，可导致组织损害。同时活化的嗜酸性粒细胞及其释放的因子有进一步损害受损组织的凝血，并引起血小板聚集增加[16]，从而导致血栓的形成，引起静脉血栓的形成。

4 诊 断

HES是1968年由ANDERSON[17]首先提出的，1975年CHUSID等[18]提出了HES的诊断标准：（1）嗜酸性粒细胞高于 1.5×109L-1，持续 6 个月以上；（2）排除引起嗜酸性粒细胞增多的继发原因；（3）有组织、器官受累的症状和体征。2000年BLANE和BLETRY再次重申上述HES的诊断标准，并重点强调HES是排除性诊断[19]。目前的HES诊断标准为：（1）间隔至少1个月的连续2次外周血嗜酸性粒细胞计数大于1.5×109L-1，和（或）有组织中嗜酸性粒细胞增多的证据；（2）存在由于外周血和（或）组织嗜酸性粒细胞增多引起的靶器官损伤和（或）功能障碍；（3）排除其他能够引起器官损伤的原因或疾病。其中组织嗜酸性粒细胞增多的诊断包括：（1）骨髓中嗜酸性粒细胞占有核细胞比例高于20%；（2）病理检查发现组织中嗜酸性粒细胞大量浸润；（3）组织中有嗜酸性粒细胞内颗粒蛋白沉积的存在（组织中有或无嗜酸性粒细胞浸润）[20]。

对于嗜酸性粒细胞增多的患者，首先应排除继发因素，包括：寄生虫感染、变态反应性疾病（哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等）、感染性疾病（真菌感染或人类免疫缺陷病毒感染等）、胃肠道疾病、免疫性疾病（高IgE综合征、IgG4相关性疾病、DOCK8缺乏症、结节病等）等。继而需要完善外周血涂片、骨髓形态学、细胞遗传学、细胞免疫表型及相关基因检测等。对于原发性HES来说，其多有异常克隆增生的证据，可以通过骨髓形态学、染色体核型分析与荧光原位杂交技术等进一步筛选染色体核型和FIP1L1-PDGFRα、β及FGFR1，或有细胞遗传学4q12、5q31-33或8p11-13区域重排等。特发性HES则为上述基因阴性，无克隆性证据，无骨髓原始细胞增多。有报道称，血清水平的嗜酸性粒细胞脱颗粒产物更有希望成为区分静止和活化的嗜酸性粒细胞的标记，血清阳离子似乎与HES的严重程度有关，但其数量的测定在日常设备中是个挑战，未来也需要应用更可靠的方法来测量碱基蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒细胞蛋白X（EPX）和嗜酸性粒细胞衍生神经毒素等[21]。

5 治 疗

引起HE的疾病主要有变态反应性疾病、感染、寄生虫、湿疹等皮肤病、风湿性疾病、内分泌疾病等，有些患者应用青霉素、头孢菌素、苯妥英钠、磺胺类药物、氯丙嗪等后，也可引起中度甚至重度HE，这对HE的预防及治疗有一定指导意义[22]。

HES治疗的总体原则包括降低外周血嗜酸性粒细胞数量，控制临床症状，减轻靶器官损害。而对于HES的治疗，关键是控制靶器官的损伤，减少并发症，而不是单纯控制或清除过多的嗜酸性粒细胞[23]。

5.1 特发性HES的治疗[24]（1）首选应为泼尼松，主要是通过抑制促嗜酸性粒细胞成熟、活化的细胞因子及趋化因子的作用诱发嗜酸性粒细胞的凋亡，也可促进嗜酸性粒细胞进入淋巴系统及脾脏等，通常剂量为1 mg/（kg·d），通常20～60 mg/d，一般在2周起效，用药一般需持续2个月，逐渐减量至能控制疾病的最小剂量，如果症状较轻，则可相对减量。（2）疗效不佳者可加用羟基脲，主要通过抑制DNA的合成来抑制骨髓增殖，从而减少嗜酸性粒细胞的生成，减少外周血、组织和器官中嗜酸性粒细胞的数量，一般最高剂量为2 g/d。（3）干扰素α对改善新功能和心肌损害有效，剂量可为1×106～2×106U/2 d，然后增加到 10×106～14×106U/周，但常常受不良反应的限制，并不能单独使用，可联合激素或细胞毒药物同时使用。（4）甲磺酸伊马替尼剂量一般为400～800 mg/d。（5）IL-5单克隆抗体适用于对激素抵抗的顽固性HES，其作用机制为干扰IL-5与IL-5受体表面的a链结合，阻止骨髓内嗜酸性粒细胞的成熟，从而快速降低嗜酸性粒细胞数量，且不改变淋巴细胞的分布及活性。目前主要药物为：美泊利单抗750 mg，每月1次，静脉滴注，或阿仑珠单抗30 mg静脉滴注或皮下注射。近年ROTHENBERG等[24]对85例进行糖皮质激素治疗的HES患者进行随机对照研究，发现在激素基础上加用美泊利单抗后，糖皮质激素可减量至10 mg/d以下，并可持续8周以上，而且嗜酸性粒细胞计数也不高于0.6×109L-1，故认为该药可减少糖皮质激素维持剂量。（6）其他药物：如环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、克拉屈滨、长春新碱、氟达拉滨也有一定疗效。

5.2 原发性HES的治疗 （1）FIP1L1-PDGFRα阳性及CEL：①首选甲磺酸伊马替尼，甲磺酸伊马替尼系酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻碍ATP与酪氨酸激酶及PDGFR的ATP位点的结合而抑制激酶活化。2001年SCHALLER等[25]首次报道伊马替尼治疗HES病例1例，该患者对先前的治疗包括激素、羟基脲、干扰素α等耐药或不能耐受，以伊马替尼100 mg/d，治疗4 d后获得完全缓解。目前，推荐剂量一般选用 100～400 mg/d。②存在心脏受累情况时，需在前1～2周应用泼尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）治疗。③维持治疗一般为甲磺酸伊马替尼100 mg/d。④对于伊马替尼无法耐受的情况下，可选用其他的酪氨酸激酶抑制剂或行异体干细胞移植，也可选用抗CD52单克隆抗体，CD52在淋巴细胞及嗜酸性粒细胞的表面糖蛋白表达较高；选用抗CD52单克隆抗体后，大部分患者外周血嗜酸性粒细胞可恢复正常，且在应用激素、酪氨酸激酶抑制剂失败后，也能达到完全缓解；但长期使用抗CD52单抗容易引起治疗相关性淋巴瘤，其安全性及疗效仍需大量临床试验来证实[26]。（2）以淋巴细胞为主的 HES：①首选泼尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d），然后逐渐减量，维持剂量通常在10～25 mg/d。②二线选用干扰素α，用法同特发性HES，或环孢素2～5 mg/（kg·d），或美泊利单抗750 mg，每月1次，静脉滴注。③应用环磷酰胺、甲氨蝶呤及环孢霉素治疗后，可有效缓解其临床症状，降低嗜酸性粒细胞数量，但对于患者表型异常的T细胞却没有降低作用。④若进展为T细胞淋巴瘤，可选用（R-）CHOP方案或自体干细胞移植[13]。

6 小 结

HES是一组病因不明的疾病，主要以骨髓、外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多为特点，可同时累及多组织器官。随着细胞遗传学的不断认识及进展，对HES的发病机制、诊断及治疗均有了新的认识，靶向药物（伊马替尼、抗CD52单克隆抗体等）的治疗也取得了更好的疗效。但对于特发性HES的发病机制仍需更深入的研究，更有疗效的药物仍待研发。

[1]陈小红，徐益萍，卢美萍，等.88例嗜酸性粒细胞增多症住院患儿临床表现及病因分析[J].浙江大学学报（医学版），2016，45（3）：292-296.

[2]PARDANANI A，LASHO T，WASSIE E，et al.Predictors of survival in WHO-defined hypereosinophilic syndrome and idiopathic hypereosinophilia and the role of next-generation sequencing[J].Leukemia，2016，30（9）：1924-1926.

[3]宋琳，韩锋锋，黄雁西，等.以肾病综合征为首发表现的特发性嗜酸粒细胞增多综合征诊治反思并文献复习[J].临床误诊误治，2014，27（2）：52-55.

[4]CHEUNG AC，HACHEM CY，LAI J.Idiopathic hypereosinophilic syndrome presenting with hepatitis and achalasia[J].Clin J Gastroenterol，2016，9（4）：238-242.

[5]谭政，许小毛，杨鹤，等.特发性嗜酸性粒细胞增多症合并静脉血栓栓塞症 2 例并文献复习[J].中国医刊，2017，52（5）：19-23.

[6]梁琼，陈一强，孔晋亮，等.嗜酸性肺部疾病25例临床资料分析[J].中华内科杂志，2015，54（5）：426-430.

[7]彭世光，曹梅，何炎玲，等.嗜酸粒细胞增多性皮炎五例并文献复习[J].实用皮肤病学杂志，2013，6（3）：140-142.

[8]韩永良，张小辉，李咏梅，等.原发性嗜酸性粒细胞增多综合征脑病1 例[J].实用放射学杂志，2016，32（10）：1643-1644.

[9]乔秀丽，李爱君.特发性嗜酸粒细胞增多综合征[J].中国实用内科杂志，2003，23（5）：313-315.

[10]OWEN WF，ROTHENBERG ME，PETERSEN J，et al.Interleukin 5 and phenotypically altered eosinophils in the blood of patients with the idiopathic hypereosinophilic syndrome[J].J Exp Med，1989，170（1）：343-348.

[11]YAMAMOTO T，TANAKA H，KURIMOTO C，et al.Very early stage left ventricular endocardial dysfunction of patients with hypereosinophilic syndrome[J].Int J Cardiovasc Imaging，2016，32（9）：1357-1361.

[12]刘杨，沈颂科，杨森.嗜酸性粒细胞增多症的研究进展[J].安徽医药，2013，17（7）：1086-1088.

[13]龚若兰，陈同辛.淋巴细胞变异型嗜酸性粒细胞增多症基础与临床[J].临床儿科杂志，2016，34（9）：705-709.

[14]李峰，晋红中，王宝玺.嗜酸粒细胞增多综合征的治疗进展[J].国际皮肤性病学杂志，2009，35（6）：353-355.

[15]李玲玲，毕云凤，王晓云，等.并发嗜酸性粒细胞增多症的套细胞淋巴瘤[J].临床皮肤科杂志，2017，46（6）：428-430.

[16]BESIK J，SZARSZOI O，NETUKA I，et al.Tricuspid valve surgery in patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome[J].J Card Surg，2015，30（2）：140-144.

[17]ANDERSON RE.Hypereosinophilia[J].Ann Intern Med，1968，69：1331-1332.

[18]CHUSID MJ，DALE DC，WEST BC，et al.The hypereosinophilic syndrome：analysis of fourteen cases with review of the literature[J].Medicine（Baltimore），1975，54（1）：1-27.

[19]MERIKA EE，LEFROY D，MILOJKOVIC D，et al.Hypereosinophilic syndrome：an indolent rash with a serious cardiac complication[J].Clin Exp Dermatol，2016，41（2）：170-174.

[20]XU W，GUO W，YANG T.Hypereosinophilic syndrome with first presentation of pulmonary embolism and extensivevenous thrombosis：a case report and literature review[J].Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi，2015，38（12）：912-917.

[21]ROUFOSSE F.Management of hypereosinophilic syndromes[J].Immunol Allergy Clin North Am，2015，35（3）：561-575.

[22]肖中平.嗜酸性粒细胞增多症的病因调查研究[J].中国卫生产业，2016，13（30）：175-177.

[23]张克恭，吴涛，陶睿，等.嗜酸性粒细胞增多综合征侵犯胰腺导致胰腺炎 1 例[J].疑难病杂志，2017，16（2）：194.

[24]ROTHENBERG ME，KLION AD，ROUFOSSE FE，et al.Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab[J].N Engl J Med，2008，358（12）：1215-1228.

[25]SCHALLER JL，BURKLAND GA.Case report：rapid and complete con-trol of idiopathic hypereosinophilia with imatinib mesylate[J].Med-GenMed，2001，3（5）：9.

[26]龚胜蓝，邱慧颖，王健民.原发性嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型与治疗进展[J].中华内科杂志，2010，49（10）：894-896.