脑肠肽在睡眠障碍中的作用研究进展

郁阿翠，钟 云，阮晓东

(铜陵市中医医院老年科，安徽 铜陵 244000)

睡眠是机体的一种周期性、重复性生理活动，对维持机体的生存以及正常的生理活动具有非常重要的意义[1]。睡眠障碍是由于各种原因引起人体睡眠-觉醒机制失常，从而造成以睡眠不足和睡眠过多为主要临床表现的一系列与睡眠和觉醒状态有关的疾病。广义的睡眠障碍包括各种原因导致的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、失眠、过度嗜睡以及睡眠行为异常(包括睡眠行走、睡眠惊恐、不宁腿综合征等)。据统计，目前我国睡眠障碍患者大约有3 000万人，睡眠质量不佳者高达1亿人[2]，严重影响人们的健康。睡眠障碍发病机制目前尚未完全明确，随着近年来神经生物学的发展，越来越多的神经肽类物质被发现参与睡眠-觉醒的调节，如食欲肽、胆囊收缩素、神经肽Y、神经肽S、胃饥饿素(Ghrelin)等，其中部分肽类物质不仅存在于脑内，还存在于胃肠道，人们将这种双重分布的肽类称为脑肠肽。本文主要从5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、P物质(substance P，SP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、Chrelin、神经调节肽U(neuromedin U，Nmu)等在睡眠障碍中的作用加以综述。

1 脑肠肽对睡眠影响的研究基础

现代神经生理学研究表明，大脑参与睡眠调节，与整合胃肠传入冲动的神经结构具有同一解剖基础，其中包括延髓中缝核、下丘脑、杏仁核群、大脑皮层[3]。肠神经系统通过神经元或5-HT、乙酰胆碱等多种神经递质与中枢神经系统相联系，将感觉信息传至大脑，中枢神经递质5-HT、SP等也可以通过影响迷走神经背核来调节胃肠功能，这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经内分泌网络称为脑-肠轴[4]。脑-肠轴还涉及复杂的神经-内分泌-免疫网络，下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质是参与生理心理应激反应的主要通路。失眠与慢性胃肠功能紊乱具有共同的心身障碍基础(精神心理应激)和共同的发病模式(生理-心理-社会模式)。

2 脑肠肽对睡眠的影响

2.15-HT5-HT是一种具有多重生物学效应的神经递质，主要存在于中枢神经系统、肠神经系统中，以肠嗜铬细胞分泌最多，参与调节情感、认知、情绪、睡眠等生理活动。多项研究表明，5-HT能促进觉醒，抑制快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠，是网状激活系统的重要组成部分[5-8]。5-HT系统与其他神经递质系统(包括乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺和食欲肽)相互作用控制昼夜节律、睡眠和认知过程[9-11]。5-HT通过激动不同的5-HT受体发挥不同的生理作用，在其众多的受体当中已发现5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受体以及5-HT转运体参与睡眠-觉醒的调节[12]。

OSAS是指于睡眠期反复发作的呼吸暂停和低通气，呼吸暂停时出现持续的气流停止，但膈肌与胸廓运动仍然存在，伴有白天过度嗜睡等症状。5-HT是被研究最多的与睡眠呼吸暂停相关的中枢神经递质。5-HT作为一种强有力的中枢通气刺激剂，可通过化学感受器维持上呼吸道通畅和血碳酸水平正常。荟萃分析发现，4个5-HT受体(5-HT转运体及5-HT2C、5-HT2A、5-HT 1B受体)与OSAS有关[13]。提高脑脊液5-HT水平可改善睡眠剥夺大鼠非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期睡眠呼吸暂停及REM期叹气后呼吸暂停[14]。临床研究发现，OSAHS患者血浆5-HT水平升高，且升高水平与疾病严重程度呈正相关[15-16]。其机制可能与反复低氧刺激造成5-HT释放到细胞外进入血液有关；另外，OSAHS患者循环血中低氧血症或高碳酸血症及由反复觉醒引起的儿茶酚胺水平改变均可使血小板活化增加，使血小板致密颗粒中的5-HT释放[17]。5-HT水平升高与呼吸暂停相互促进，形成恶性循环。由于5-HT不能通过血脑屏障，进一步研究需观察中枢和外周5-HT及其受体在OSAS发病机制中的作用。

2.2SPSP是由11个氨基酸组成的兴奋性神经递质，分布于中枢神经系统及肠肌神经丛。研究表明，SP可以通过受体来改变睡眠或NREM睡眠慢波活动。脑室内注射SP受体激活剂不仅能产生唤醒效应，还能产生睡眠诱导效应[18]。在成年动物中研究发现，皮质神经元中表达的SP受体(neurokinin-1 receptor，NK1R)在NREM睡眠中被激活，胆碱能信号传导到皮质神经型一氧化氮合酶/NK1R神经元可能有助于调节皮质的兴奋[19]。皮质内注射NK1R激动剂，同侧半球脑电图显示慢波活动显著增强，对侧注射生理盐水组未有影响；注射NK1R拮抗剂，同侧半球脑电图显示慢波活动减少，提示SP和NK1R物质参与了局部慢波活动的调控[20]。廖继武等[21]通过观察42例原发性失眠症患者，以酶联免疫吸附法测定血清神经肽Y及SP水平，发现失眠症患者可能存在外周神经肽Y及SP能神经元功能紊乱。这一结论在路英智等[22]及杨媛等[23]的研究中也得到证实，且有失眠症状的抑郁症患者的SP能神经功能紊乱更加显著[23]。提示SP可能通过调节情绪参与睡眠调节。另外，OSAS患者白天嗜睡也可能与SP的水平低下相关[24]，维替匹坦(NK1R激动剂)可改善原发性失眠患者的睡眠维持困难[25]。

2.3VIPDRUCKER-COLIN等[26]首次提出VIP可能是一种参与睡眠结构调节的生物活性因子。往大鼠脑室内注射一定量的VIP，可以导致REM睡眠时相增加，而给予VIP受体拮抗剂REM睡眠时相则减少[27]。有研究利用转基因技术敲除小鼠VIP基因，发现VIP基因敲除小鼠睡眠的昼夜节律性降低，白天每次REM睡眠的时相缩短[28]。在人类睡眠研究中发现，VIP增加REM和NREM睡眠时间，减少NREM-REM循环次数，有增加REM/NREM比例的倾向[29]。研究者发现，VIP及VIP受体2亚型(vasoactive interitinal peptide receptor 2,VIPR2)在视交叉上核高表达[30]，无论是VIP还是VIPR2基因编码中断或VIPR2基因敲除，均使小鼠的昼夜节律受损[30-31]，提示VIP参与调节REM睡眠可能是通过调节生理节律起作用的。视交叉上核VIP阳性神经元还可能介导光对睡眠-觉醒的调节。VIP可能还参与OSAHS患者睡眠的调节。VIP在OSAHS患者血浆中存在高表达，且重度组明显高于轻中度组[32]。OSAHS患者清醒时及不同睡眠期血中VIP水平与最长呼吸暂停时间和睡眠呼吸暂停指数呈正相关[33]。

2.4GhrelinGhrelin由28个氨基酸残基组成，主要是由胃底黏膜的X/A样细胞分泌。Ghrelin以酰基化与去酰基化2种形式存在，但仅前者具有生物活性。Ghrelin是一个多功能的脑肠肽类激素，在睡眠、摄食、焦虑、学习记忆、应激及神经保护等方面均发挥重要作用。动物研究发现，睡眠不足会增加大鼠血浆和下丘脑的Ghrelin水平[34]，大鼠脑室和下丘脑注射Ghrelin可刺激觉醒，抑制NREM和REM睡眠[35-36]，但腹腔注射Ghrelin，未发现其对睡眠产生影响[36]。Ghrelin/Ghrelin受体基因敲除小鼠对唤醒反应减弱[37]。临床研究发现，Ghrelin受体激动剂会抑制慢波睡眠，其作用则取决于年龄、性别和管理时间[38]。张海燕等[39]通过检测睡眠障碍儿童外周血Ghrelin水平，发现Ghrelin水平在睡眠障碍儿童外周血中升高，且与对照组比较有统计学意义。虽然多项研究表明，Ghrelin与OSAHS存在相互联系，但结论并不十分一致[40-42]，可能是受到年龄、性别、肥胖等因素的影响，另外可能在测量过程中未区分Ghrelin的酰基化与去酰基化，而将其作为整体计算。CHIHARA等[43]测定不同严重程度的OSAHS患者餐后血浆酰基化与去酰基化Ghrelin的水平，发现二者在中重度OSAHS患者中显著升高，与健康对照组及轻度OSAHS患者比较差异有统计学意义，经过3个月持续正压通气治疗后显著降低，进一步研究需确定餐后Ghrelin的增加是否由OSAHS引起的间歇性缺氧导致。

2.5NmuNmu是一种结构上高度保守的神经肽，广泛分布于下丘脑、垂体、胃肠道及泌尿生殖系统中，是存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质。大多数对哺乳动物Nmu的研究都集中在其调节食欲的作用上，但也有一些研究表明，脑室注射Nmu可以诱发短期的运动或梳理毛发[44-46]。大鼠侧脑室注射Nmu234 h后观察到大鼠觉醒增加，深度慢波睡眠和REM睡眠被抑制。Nmu2受体的中枢激活能显著降低睡眠时间，干扰NREM-REM睡眠转换机制[47]。Nmu C端中性氨基酸天冬酰胺的酰胺化对其活性是至关重要的，非酰胺化的Nmu8短期内未发现对自发性睡眠-觉醒结构产生影响。Nmu增加活动或促进唤醒的机制既往认为是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴调节的[44-46]，但近期在斑马鱼中的研究却发现，Nmu诱导的唤醒是通过脑干Crh神经元来发挥作用[48]，提示Nmu系统和脑干唤醒系统之间可能存在功能和解剖学联系。

3 展望

现代研究显示，胃肠道与中枢神经系统通过脑肠互动相互影响[4]。虽然多项研究已经证实，多个脑肠肽参与睡眠-觉醒机制的调节，但其在发病中的地位以及具体作用机制尚未完全阐明，加强脑肠肽在睡眠-觉醒中调节作用的研究，有可能成为未来睡眠障碍预防和治疗的靶点。

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