调控体外循环后机体应激反应的研究进展*

唐金清综述，张 红审校（.遵义医学院麻醉学系，贵州遵义563003；2.遵义医学院附属医院麻醉科，贵州遵义563000）

体外循环下心内直视手术应激反应是多种临床损伤成分如精神心理、麻醉、体外循环及手术等因素触发有害的非特异性全身适应综合征（GAS）。主要表现在术前情绪紧张、焦虑，术中心率增快、血压升高、心肌缺血缺氧和脑血管意外等各器官系统的病理损伤，从而引起机体各项代谢变化，导致术后患者预后不良、恢复时间延长。如何调控体外循环后机体的应激反应，保证围手术期患者生命体征和器官功能的稳定，一直是广大临床医生关注的重点。

1 机体应激反应的发生机制

应激反应的发生是在机体受到各类损伤的情况下，包括化学因素、物理因素、精神心理因素等应激源危及机体内稳状态和器官健康时出现的多种影响因子参与的非特异性GAS[1]，主要是通过交感神经系统中丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）途径释放出各种机体应激激素，包括儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）、皮质醇、促肾上腺皮质糖皮质激素、抗利尿激素、生长激素、甲状腺激素等[2]。轻微、短暂及可被控制的应激反应有利于机体对各种伤害性刺激产生抵抗作用，维持正常的生理环境和功能状态；然而，持续、强烈且难以控制的应激反应则会使机体陷入明显的病理状态[3]。此时，应激反应不仅不能保护机体，还会损伤各器官系统，严重者可出现应激性溃疡、应激性高血糖、应激性高血压等，甚至危及患者生命。一般认为，应激反应产生机制可能主要与传入神经的刺激、细胞因子等影响因素有关。

1.1 传入神经刺激 外科手术的刺激和损伤部位的疼痛刺激主要通过传入神经传至中枢神经系统，引起HPA轴兴奋性增高，自主神经系统活动增强引发的应激反应[4]。交感神经兴奋的传入是启动和介导内分泌反应和机体代谢变化的重要因素，抑制过度交感神经兴奋的传入可有效地减少机体应激反应导致的代谢紊乱。当感觉神经被阻断时，机体应激激素水平也发生相应改变，应激减弱。

1.2 细胞因子 细胞因子是细胞分泌的能调节机体免疫功能、介入生理反应的小分子蛋白物质，通常是机体受到损害的情况下产生的一类物质，具有生物化学效应，主要有免疫性细胞和非免疫性细胞。当神经支配的部位受到创伤时，机体则出现明显的应激反应，说明除传入神经刺激因素外还存在其他应激机制。其中白细胞介素-1（IL-1）可增加迷走神经兴奋性，激活脑血管中IL-1受体，从而增加前列腺素的合成，影响HPA轴兴奋性。类似的细胞因子还包括IL-2、IL-6、IL-8，其对维持和控制应激激素的释放起着不可替代的作用[5]。

2 应激反应对机体的影响

机体时刻处于各种类型、强度不同的应激反应中，但机体能通过HPA轴调节儿茶酚胺、皮质醇等水平保护机体，使机体内环境和抵抗力稳定。然而，持续强烈的应激让机体长期高负荷，成为疾病发生发展的基础，最终进入衰竭状态。

2.1 对心血管的影响 在适当的应激强度下产生应激反应，有利于心脏心肌收缩力增强、心率加速、心输出量提高，外周血管收缩程度增加和有效循环血容量增多，这对机体具有一定的保护作用。若应激反应过度，则心肌负荷加重，心肌耗氧量增加，持续时间长时会导致心肌缺血缺氧、心律失常，甚至心功能衰竭。杨翠燕等[6]研究表明，早期纠正电解质紊乱和抗应激可降低恶性心律失常和心力衰竭概率，降低病死率。

2.2 对代谢的影响 应激反应发生时，激素分解水平升高、合成水平降低，机体释放的垂体应激激素可最终导致血糖水平升高、蛋白质分解、脂肪分解的高代谢状态。研究表明，围手术期应激致神经内分泌增强，导致大量应激激素释放和大量细胞因子和炎症介质释放，破坏外周组织对胰岛素的敏感性，引起胰岛素抵抗，产生应激性高血糖，机体摄取和利用葡萄糖的能力下降[7-8]。细胞内含糖量不足，糖异生增加，脂肪开始成为供能物质，脂肪氧化不全使得能量浪费，产生酮体、酮尿。当肌蛋白分解增加时，体内营养处于负氮平衡状态，会导致机体负氮状态与血浆中高胰岛素水平共存。

2.3 对脏器的影响 一定程度的血管收缩，皮肤、胃肠和肾脏的血流减少可维持正常的血流灌注；但持续而强烈的应激时，机体中肾脏血管会持续呈收缩状态，肾小球滤过率降低，血肌酐水平增加，导致肾小球和肾小管的缺血坏死，血尿、蛋白尿、尿量减少甚至无尿的发生，最终导致肾衰竭、尿毒症。体外循环应激导致的胃肠黏膜缺血缺氧状态会增加黏膜细胞无氧代谢，使细胞酸中毒，引发应激性溃疡和缺血缺氧等病理改变[9]。

2.4 对呼吸系统的影响 体外循环后肺脏有损伤，大多数研究认为是全身炎性反应和缺血、再灌注损伤等多因素、多环节共同作用的结果[10]。当应激发生时，机体能量消耗增加，大量的氧用于补充机体耗氧状况，因此会刺激呼吸频率和深度，肺血管动脉压升高，引起血中儿茶酚胺水平升高，引起呼吸困难，血氧饱和度下降；当应激强度持续增强时炎症因子会产生高血糖和高乳酸，可能引发全身血液高凝，形成的血凝块阻塞到肺部微血管，发生肺栓塞、急性呼吸衰竭窘迫综合征[11]。一项研究证实，可以通过减弱由氧化应激引起的肺泡上皮细胞凋亡，促进细胞生长，降低肺组织中活性氧的生成和细胞色素C的释放，实现肺保护作用[12]。

2.5 全身炎症反应综合征 过度的应激反应诱发各种细胞因子的释放，T、B淋巴细胞促发各种IL如IL-2、IL-6、IL-8的生成。当达到机体难以承受强度时，机体调节失控，持续不断的炎症介质不断释放入血，导致全身炎症反应综合征，引起一系列机体器官系统的破坏，严重威胁人体的健康。

3 体外循环与应激反应

体外循环是为了解决如何使心脏能正常地搏动、手术视野无血、不影响其他脏器正常功能而产生的，体外循环是强有力的刺激因素，血液稀释、血流动力学剧烈的变动、灌注形式的改变、麻醉减浅、低温和严重的酸碱平衡紊乱，严重干扰机体的正常生理功能[13]。凌云志等[14]认为，体外循环建立后，吸入类药挥发会使患者体内吸入类药浓度降低，而静脉麻醉药也由于预冲液稀释了血液和各种人工管道材料的吸附，导致麻醉深度降低，抑制应激程度减轻。ZAH-BOGOVIC等[15]发现，体外循环会破坏血液中血小板，并造成血小板功能下降，形成复杂的炎症级联反应，导致肺动静态顺应性下降、肺内分流增加和低氧血症等肺损伤。

4 应激反应指标

迄今为止，应激反应指标的选择尚无统一标准。根据临床监测指标，研究人员应从患者的生理情况到细胞、分子水平进行深入研究。

4.1 血流动力学 体外循环类似体外心脏，是将动静脉中血液与体外循环机连接后代替心脏的心脏做功的过程。常用的监测血流动力学的指标有心率、血压、平均动脉压、中心静脉压、心排血量等，这些容易测得的指标可作为真实反映机体应激状况的有效评价指标[16]。心率可以作为人体基本生命体征情况的指标，在血液容量稳定、机体能量代谢平衡的状况下，心率的变化情况、数值大小能直接反映心脏功能状态和血管神经状况。血压、平均动脉压能真实有效反映机体心排血量的改变情况，有创血压监测能提供连续、动态、准确的动脉血压数值，提高了心血管手术的安全性和有效性，对医护人员的监测患者生命体征情况具有重要意义[17]。中心静脉压（CVP）反映回心血量的多少和心脏泵血功能，但需要注意的是，CVP在手术过程中可因更换体位导致血管不同程度受压而改变。

4.2 应激激素 应激反应发生时神经兴奋使垂体前叶-肾上腺皮质功能增强，肾素血管紧张素-醛固酮功能异常活跃，分泌大量的皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素、糖皮质激素等，这些物质作为肾上腺素分泌的重要物质，无论受到外部、内部程度各异的刺激都会相应地快速分泌出浓度不同的各种应激激素，对判断应激对机体生理功能的影响具有极其重要的作用。目前明确认为，肾上腺髓质和皮质醇对应激反应的发生具有敏感性和特异性，儿茶酚胺类物质皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素可诱导血管内皮细胞释放出内皮素等物质，使血管收缩、血压上升，通过测定血浆中内皮素浓度的变化能反映应激反应强度的大小。

4.3 血糖 围手术期应激反应的发生至应激激素产生的大量炎症介质释放，使机体内血糖水平升高，这种情况的发生可能是由于机体中发生了胰岛素抵抗的现象，使得机体对胰岛素的敏感性降低，血液中胰岛素浓度下降，反射性地血糖升高[7-8]。TODA等[18]认为，过强的应激因子会产生高血糖、损伤内皮细胞，这不仅使一氧化碳生成增多导致呼吸功能不全，还会出现乳酸酸中毒累及脑神经细胞积水、脑损伤和脑水肿，加重机体损伤状态，影响全身情况。应激性高血糖通过无氧代谢糖酵解产生乳酸增多，使组织缺氧和灌注不良，乳酸是反映组织缺血缺氧、末梢循环灌注情况的敏感指标。

4.4 其他 随着科技的进步，生理学仪器监测应激程度越来越普遍，常用的有肌电图、脑电图、听觉诱发电位、脑电双频指数监护仪（BIS）等。听觉诱发电位能监测手术过程中切皮肤、插气管导管等伤害性刺激的大小状况，反映影响人体大脑皮层、皮层下结构（脊髓和脑干）的应激程度水平范围，对临床中监测麻醉深度、患者对伤害性刺激的应激情况具有重要意义[19]。胡义凤等[20]在临床研究中指出，术中使用BIS监测患者麻醉深度较常用，监护仪上BIS值的大小不但可以反映术中患者镇静程度，而且可反映患者体内的应激情况。

5 应激反应的调节与控制

应激反应现象的出现是以利弊双面性存在的，适当范围的应激能维持机体正常的生理环境且能保护机体，超出该范围的应激则导致机体严重损害。机体应激的最适强度就是保持生命体征平稳的关键，但应激反应的机制复杂，影响范围广泛，涉及的器官系统较多，应激的最适强度难以维持。如何合理控制持续而强烈的应激反应，使机体内环境处于动态平衡的状态，是围手术期患者管理的重点。

5.1 精神心理因素的调控 术前患者紧张焦虑的状况对应激也有影响。兰静等[21]研究表明，如果患者全身麻醉术前存在负面情绪（害怕、紧张、焦虑），那么产生这种情况的原因主要是害怕手术造成躯体的创伤与疼痛；担心手术发生意外及术中麻醉不当；怀疑手术医生的技术水平；害怕手术失败或发生事故；担心家庭的经济负担等。这一时期患者情绪波动较大，常表现为血压升高、儿茶酚胺水平升高，引起循环系统的波动。麻醉医生与护士积极掌握患者情绪及心理压力，及时消除患者疑虑，减轻患者精神压力、取得患者信任，对减少术前应激有重要意义。

5.2 麻醉深度与药物调控 手术过程中，通过调节麻醉药物的剂量来调节麻醉深度是较常见的，比如麻醉深度不够患者会发生术中知晓、切口疼痛反射、皱眉、流泪、肢体活动等情况，导致手术难以顺利进行；然而麻醉过深，会导致患者呼吸、循环等生命体征受到抑制，对患者术后苏醒和恢复有严重影响[22]。围手术期精细的麻醉深度调控可实现精准麻醉，让手术过程更为平稳，能很好地减少或缓解应激反应的发生、发展。

常见的阿片类麻醉药物能有效控制术中、术后一定程度的应激反应，这种情况产生的主要原因是阿片受体阻断了外来神经传入冲动和神经内分泌自主反应，引起肾上腺素分泌减少、代谢降低。舒芬太尼常常用于心脏手术的麻醉，应用舒芬太尼进行麻醉诱导和维持，能够显著减轻呼吸循环系统波动，对减轻心脏手术患者耗氧量、循环的维持具有重要意义，其中大剂量用药在降低应激反应方面更为突出。阿片肽有钝化疼痛的功能，能通过减轻生理反应下紧张激动情绪、减轻感觉疼痛抑制应激[23]。

单纯应用麻醉性镇痛药管理麻醉并不能完全防止和降低应激反应，疼痛情况的发生和应激反应的发生并非完全一致。例如，单纯大剂量吸入麻醉药异氟烷、七氟烷麻醉时，均会出现高水平的血浆儿茶酚胺浓度，但是，肾上腺素能反应大小并未减弱。单纯应用静脉麻醉药（芬太尼、舒芬太尼等）也会出现同样的情况，同时大量使用麻醉药物会使呼吸循环功能受到抑制，引起患者呼吸减弱甚至加重心肌缺血缺氧状况和心搏骤停的危险性。KALAJDZIJA等[24]研究认为，镇痛性麻醉药（静脉、吸入麻醉药）虽然可以抑制大脑皮质边缘系统和下丘脑伤害性刺激信号产生的应激反应的传导，但仅仅是通过抑制感觉（嗅觉除外）向大脑皮层传递的投射信号，而不能有效地阻断或减轻手术区域疼痛对交感神经低级中枢传递的伤害性刺激信号。

5.3 手术方式的改变 手术会产生应激，但不同手术的部位、手术的大小会产生不一样的应激反应。心脏手术的创伤性较大，应激的程度也会较其他手术大。在心脏手术患者麻醉后切开皮肤、锯开胸骨及术者心内操作时均可引起患者发生严重的应激反应[1]。胸腔镜手术较开胸手术具有创口小、损伤轻、恢复快的优点，能降低应激的发生。近年来，微创手术的开展对减轻患者手术过程中的应激损伤有较大意义，主要原因是这种创伤小的手术方式减轻了神经-内分泌反应，降低了患者术后各种并发症。心脏手术患者应激反应的主要来源是体外循环，这种非生理状态对机体的各器官功能产生很大的影响，体外循环时去甲肾上腺素和肾上腺素血浆浓度分别增长，说明机体因体外循环的强刺激发生了剧烈的应激反应。微创体外循环（MECC）是近年来提出的一种新方式，其能改善传统体外循环手术创伤大、应激反应强的缺陷。一项关于MECC方式和常规体外循环下行二尖瓣手术的研究表明，MECC下体外循环主动脉阻断时间更长，但相比之下，MECC减少了创口大小、降低出血量、增加了恢复速度、提高切口愈合、减少费用的优点越来越得到人们的认可，安全性更高、可靠性更强[25]。

5.4 非麻醉药物的调控 研究表明，许多非麻醉药物能减轻应激反应，主要有β受体激动剂（艾司洛尔）、非甾体抗炎药（阿司匹林）、钙通道阻滞剂（硝苯地平、尼莫地平）、硝酸酯类（硝酸甘油）和α2受体激动剂（可乐定和右美托咪定）等[26]。其中右美托咪定是一种新型、高选择性的α2肾上腺受体激动剂，作用时间相对较短，可控性好。有研究表明，右美托咪定可以通过多种途径对重要脏器发挥保护作用[27]。右美托咪定作用于大脑脑桥蓝斑核内的α2肾上腺素能受体（α2-AR），产生镇静催眠作用，引发并维持自然非动眼睡眠[28-29]。镇痛作用的机制比较复杂，主要是作用于脊髓的α2-AR[30]。此外，右美托咪定还具有抗交感神经的作用，主要是激活了交感神经突触前的α2-AR，引起血管的收缩和舒张，其降低血压可通过剂量依赖的方式[31]。镇静、镇痛、抑制交感神经的作用有利于围麻醉期患者血流动力学的稳定，减轻术中应激反应程度。HWANG等[32]发现，右美托咪定明显抑制神经内分泌的过度兴奋，减轻应激反应，从而减少应激性的高血糖反应。LI等[33]发现，右美托咪定能抑制围手术期的应激反应，减少血糖、皮质醇及细胞因子的产生。GEZE等[34]的实验表明，在气腹前给予右美托咪定可明显减少肺组织缺血修饰性清蛋白的产生，减少中性粒细胞浸润，从而减轻因气腹引起的肺损伤。大量的临床研究证明，右美托咪定对器官具有保护作用。ARSLAN等[35]指出，右美托咪定可通过降低患者冠状动脉非缺血区的血液流量再分布和氧的损耗，而有利于缺血性的心脏病；SULAIMAN等[36]发现，在术前的诱导中给予右美托咪定可以有效抑制气管插管引起的交感反射；金丹等[37]在研究中选取血清皮质醇作为反映应激反应的指标，证明右美托咪定辅助舒芬太尼镇痛可减轻体外循环下心脏瓣膜病置换术后患者应激和炎症情况，对患者恢复有积极作用。目前，一些研究证明，右美托咪定通过降低应激反应对器官有保护作用[38]。PARK等[39]在小儿心脏手术的研究中发现，右美托咪定使循环更加稳定，可抑制应激，其可能机制是由于激活延髓孤束核中突触后α2受体，导致交感神经发放冲动现象降低，交感张力抑制，血浆儿茶酚胺浓度下降，肾上腺皮质激素和肾上腺素的释放随之降低；李晓松等[40]研究证明，右美托咪定连续输注能够缓解小儿先天性心脏病体外循环心内直视手术时的血流动力学及应激激素水平的变化，从而减轻心内直视手术和体外循环的应激反应。陈亮等[41]在观察行开放性心脏手术的小儿患者中，术中静脉滴注右美托咪定可改善血流动力学和由手术创伤及体外循环所引发的应激反应，对患者生命体征的稳定有重要作用。

6 小结与展望

应激的发生存在于围手术期的整个过程，严重影响着机体的多个系统。适当程度的应激能够调节GAS的改变，抵抗各种有害刺激，提高机体的适应能力。然而，体外循环下心内直视手术引起的全身应激反应剧烈程度和持续时间相对于其他手术强，这种过度的应激反应引起一系列病理生理的改变导致的各系统损害，对于患者恢复和预后极为不利。因此，加强体外循环围手术期应激反应的监测，控制各种原因导致的过度应激反应，极大地影响患者术中生命安全和术后康复，重视围体外循环下心内直视手术应激反应对机体的影响必不可少。

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