生长抑素联合雷替曲塞及奥沙利铂治疗进展期胃癌的近远期效果观察

苏红领 高正军

胃癌(gastric carcinoma)是临床常见的消化道肿瘤之一，2012年全国流行病学调查中，胃癌死亡率达29.8万例，占各类恶性肿瘤的第3位[1]，严重影响患者的生存质量。化疗是延长胃癌患者生存期，提高其生存质量的主要疗法，但是副作用多，且有耐药性等缺陷，对于进展期胃癌的疗效不满意。近年来，随着手术联合术后放化疗等综合治疗方案的应用，胃癌治疗效果有了显著提高，但是其5年生存率依然较低，不到50%[2]。因此，寻找一种新的治疗胃癌并改善临床预后的方法具有重要的现实意义。随着对胃癌研究的不断深入，人们发现生长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血管生成剂[3-4]，能够抑制肿瘤细胞的生长，如雷替曲塞是一种新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，在胃癌的临床试验中有一定的疗效[5]。为此，本研究将我院收治的95例进展期胃癌患者作为研究对象，部分患者在常规化疗的基础上联合使用生长抑素和雷替曲塞进行治疗，取得了一定的疗效，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

将我院2012年5月至2015年5月收治的95例进展期胃癌患者作为研究对象，按照随机卡片分组，分为研究组51例，对照组44例。两组年龄、肿瘤组织病理分型和TNM分型等一般资料比较无差异(P> 0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

二、纳入和排除标准

1． 纳入标准

①患者经胃镜活检和组织病理学检查证实为腺癌；②接受常规紫杉醇、氟尿嘧啶等化疗药物的治疗；③身体状况和血液检测可耐受化疗；④本研究获得本院伦理委员会批准，患者签署同意书。

2．排除标准

将合并有肝肾功能障碍、白细胞血小板明显异常和其他肿瘤病变患者，存在化疗禁忌症的患者排除。

三、方法

两组患者在化疗前给予苯海拉明、地塞米松和5-HT3受体拮抗剂预防过敏和止呕干预。

对照组患者给予130 mg/m2奥沙利铂+500 mL 5%葡萄糖注射液进行化疗，每两周重复1次，在此基础上15 min内静脉滴注雷替曲塞(生产企业：南京正大天晴制药有限公司；批准文号：国药准字H20090325；规格：玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒和25瓶/盒)3 mg/m2，每天1次，连续注射3周为1个周期，在化疗过程中给予患者保肝护胃的相关措施，如果出现腹泻，则需要每隔2 h口服易蒙停进行干预，如果出现重度骨髓抑制，则使用重组人粒细胞集落刺激因子进行干预。

研究组患者在对照组治疗的基础上联合使用生长抑素类似物醋酸奥曲肽(商品名：善宁；生产企业：Novartis Pharma AG；批准文号：国药准字H20020229；规格：0.1 mg/mL，0.1 mg/支)进行治疗，0.2 g/次皮下注射，每天1次，连续治疗12周为一个疗程。

两组患者间隔半年再行下一疗程，共进行3个疗程。治疗后对患者进行随访，以患者出院为起始点，以患者死亡、失访为结束点。患者经治疗后出院3年内(第1、2、3年)，进行电话随访1次/1个月，来院复查1次/3个月。出院3年后电话随访1次/3个月，来院复查1次/6个月。

四、观察指标

1. 近期(治疗后7 d)疗效

评价标准根据实体瘤评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)[6]，将治疗后患者靶病灶消失并且无新病灶出现，肿瘤标志物检查水平处于正常且维持时间超过4周的判为完全缓解(complete response, CR)；治疗后患者靶病灶的最大径和减少超过30%，维持时间超过4周的判为部分缓解(partial response, PR)；治疗后患者靶病灶介于部分缓解和进展的判为稳定(stable disease，SD)；治疗后患者靶病灶的最大径和增加超过20%或出现新病灶的判为进展(progressive disease，PD)。患者治疗临床有效率为CR+PR，疾病控制率为CR+PR+SD。

2. 远期胃癌复发和患者生存状况

两组治疗后第1、2、3年胃癌复发率和患者生存状况。

3. 不良毒副反应

观察治疗期间两组患者出现的毒副反应分布情况，毒性分级按照美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)常见毒性分级标准进行评价[7]。

4. 生活质量

评价治疗3年后两组患者的生活质量，结合胃癌患者生活质量调查量表QLQ-C30[8]，自制适合本研究的评分量表进行评价。该量表包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能、症状(恶心呕吐、疼痛、疲倦)等6个项目，共30个条目，按照1～4分进行评定，每项5～20分，总分30～120分，分值越高，表示生活质量越高。

五、统计方法

结 果

一、两组近期(治疗后7 d)的疗效比较

研究组临床总有效率为31.37%，疾病控制率为70.59%，均高于对照组22.73%和59.09%，但无显著性(P> 0.05)，见表2。

二、两组治疗后远期胃癌复发率和生存率对比

两组综合治疗后1年复发率及生存率对比无统计学意义(P> 0.05)；研究组综合治疗后2、3年胃癌复发率均低于对照组，生存率均高于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

三、两组治疗期间毒副反应发生率比较

研究组治疗期间白细胞减少、中性粒细胞减少等不良毒副反应发生率为33.33%，明显少于对照组59.09%，差异具有统计学意义(P< 0.05)，见表4。

四、两组治疗3年后生活质量比较

研究组治疗3年后的生活质量评分各项指标均显著高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表5。

表2 两组近期(治疗后7 d)的疗效比较 [n(%)]

注：与对照组比较，*χ2值=0.888，P=0.346；#χ2值=1.377，P=0.241

表3 两组治疗后远期胃癌复发率和生存率对比 [n(%)]

表4 两组治疗过程中主要毒副反应发生情况比较 [n(%)]

注：*与对照组比较，χ2值=6.717，P=0.010

表5 两组治疗3年后生活质量比较± s，分)

讨 论

胃癌组织浸润到达肌层或者浆膜层称为进展期胃癌，多会伴有淋巴、血行或者腹膜转移，或者直接浸润扩散，也称为中、晚期胃癌[9]。进展期胃癌是临床上较为常见的消化道恶性肿瘤之一，肿瘤在进展过程中发生转移和复发是最为普遍的生物学行为和本质特征，也是影响患者生存的关键之一，目前手术切除、化疗、放疗和靶向精准治疗是临床常用的手段[10]。本研究中在常规化疗的基础上对照组联合使用雷替曲塞进行治疗，主要作用机制如下：肿瘤患者体内胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸合成过程中需要的一种关键酶为胸苷酸合成酶(TS)，抑制该酶的活性可引起DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞使用后可将此作为靶点来发挥抗肿瘤的活性，该药物作为抗代谢类喹啉叶酸盐类似物，能够对TS上的酶结合位点进行特异性结合，然后被细胞内叶酰聚谷氨酸合成酶(Folate polyglutamate synthetase, FPGs)分解转化成多聚谷氨酸类化合物，增强抑制作用并延长该物质在细胞内存留的时间，进而发挥持久有效的抑制TS作用[11]。本次研究结果显示，两组治疗后近期7天的疗效比较，研究组临床总有效率和疾病控制率均高于对照组，但无显著性。远期研究组患者综合治疗后2、3年胃癌复发率均低于对照组，生存率均高于对照组，综合治疗后1年复发率及生存率两组无差异。分析发生这种现象的主要原因是，肿瘤在生长、浸润、增殖、转移的过程中都需要依赖肿瘤血管的生长，血管内皮生长因子又能积极促进血管生长，生长抑素能够和肿瘤细胞表面生长因素因子位点发生特异性结合[12]，抑制血管内皮生长因子的分泌和释放，进而起到阻碍细胞周期进展，诱导肿瘤细胞凋亡的作用，最终达到阻断肿瘤生长和扩散的目的，生长抑素类似物奥曲肽相对于天然生长抑素来说具有较长的半衰期，具有更为优秀的耐蛋白酶水解性，胃癌患者使用后能够在机体内发挥更为突出的抑制肿瘤生长作用[13-15]。研究中还发现，研究组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、厌食无力、腹泻、肝肾功能损害等不良毒副反应发生率明显少于对照组，而且患者经NCI分级标准来看多为毒副反应程度多为1～2级，研究结果与文献报道一致[11]，说明生长抑素类似物可对胃蛋白酶及胃酸分泌进行有效的抑制，还可对胃肠道黏膜细胞进行有效的保护。治疗3年后，研究组的生活质量显著高于对照组，说明生长抑素联合雷替曲塞治疗进展期胃癌患，提高治疗效率，减少毒副反应，能改善患者的躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能及症状，减少复发率，增加存活率，提高患者的生活质量。

综上所述，使用生长抑素联合雷替曲塞及奥沙利铂治疗进展期胃癌患者降低毒副反应，延长患者的远期生存时间，提高患者生活质量，效果显著，可推广使用。