慢阻肺的药物选择

李中东

慢阻肺，是慢性阻塞性肺部疾病的简称，在我国成年人中的发病率约8%，致残率和致死率很高。根据患者肺功能是否受损，吸入支气管扩张剂后，第一秒钟用力呼气容积与用力肺活量的比值（FEV1/ FVC）<0.7时，可诊断为慢阻肺。根据一秒率（以下简称FEV1%）预测值情况，可将慢阻肺分为轻度、中度、重度、极重度四级。治疗方案分别为：首先均要避免危险因素，建议接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗;轻度的可根据需要加用短效支气管舒张剂;中度的可在一种长效扩张剂的基础上加用另一种长效支气管扩张剂，或增加康复治疗;反复发作的重度患者，还要在长效支气管扩张剂的基础上加用糖皮质激素吸入剂;对于极重度患者，行慢性呼吸衰竭治疗，加用控制性、低浓度的长期氧疗;有感染时可用抗菌药，发生急性呼吸衰竭时可考虑无创或有创机械通气。

多种药物，使用有技巧

支气管扩张剂

支气管扩张剂是慢阻肺治疗首选的核心药物，主要有β₂受体激动剂和胆碱能受体激动剂两类。

β₂受体激动剂  吸入型，短效的β₂受体激动剂（SABA）有沙丁胺醇、特布他林，长效的β₂受体激动剂（LABA）有福莫特罗、茚达特罗。其不良反应主要有骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。使用时应从小剂量开始，逐渐加大剂量;慎用于心血管功能不全、高血压、甲状腺功能亢进者、妊娠期妇女和对β₂受体激动剂过敏者。

胆碱能受体激动剂  吸入型，有短效的异丙托溴铵和长效的噻托溴铵等。其不良反应主要有头痛、恶心、口干、心悸、心率加快、眼压增高、胃肠道蠕动紊乱、尿潴留等;禁用于闭角型青光眼患者，慎用于妊娠期妇女、对阿托品类药物过敏者和良性前列腺增生者（可导致急性尿潴留）。与β₂受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖皮质激素合用可增强支气管平滑肌的扩张作用。

慢阻肺患者短期内的呼吸道症状加重，超出了日常波动范围时，推荐优选短效β₂受体激动剂+短效胆碱能受体激动剂，但患者出院前应尽早开始长效支气管扩张剂的维持治疗。

磷酸二酯酶抑制剂

口服制剂，如茶碱普通片或缓、控释片或胶囊，氨茶碱、二羟丙茶碱等。茶碱引起的不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠、消化不良、震颤和眩晕;氨茶碱和二羟丙茶碱可引起呕吐、易激动、失眠、心动过速和心律失常等。使用茶碱期间，建议进行血药浓度监测。茶碱慎用于急性心肌梗死、严重心肌炎、活动性消化性溃疡、惊厥，也慎用于心律失常、青光眼、充血性心力衰竭、肺源性心脏病、高血压、冠心病、严重低氧血症、甲状腺功能亢进、妊娠和哺乳期;二羟丙茶碱禁用于活动性消化性溃疡、惊厥、哮喘急性严重发作，慎用于高血压、有消化道溃疡出血病史、妊娠和哺乳期等。

糖皮质激素

为了改善慢阻肺患者在稳定期的症状，减少急性发作的频率，临床常联合应用吸入糖皮质激素（ICS）和β₂受体激动剂，如氟地卡松-沙美特罗、布地奈德-福莫特罗。吸入型糖皮质激素是预防用药，需连续规律用药3～7天后才能有效发挥作用，其扩张支气管作用程度较低，合用β₂受体激动剂可加强支气管平滑肌的松弛。长期吸入糖皮质激素，应定期监测肾上腺皮质功能;患有活动性肺结核和肺部真菌、病毒感染者、儿童、妊娠和哺乳期妇女应慎用吸入型糖皮质激素;吸入糖皮质激素后应立即漱口，以防声音嘶哑和口腔咽喉部的白色念珠菌感染。全身激素治疗可改善肺功能（FEV1）、氧合指数，缩短短期康复时间和住院时间，全身激素使用时间不应长于 5～7 天。慢阻肺急性加重期，使用糖皮质激素和抗菌药进行全身治疗可促进病情缓解。

吸入治疗已被推荐为常规基础治疗，在选用吸入型药物治疗时，需先评估患者的常规吸入方法是否正确，加强吸入技术的教育与培训，个体化选择吸入装置。长效胆碱能受体激动剂在减少慢阻肺急性加重风险方面优于长效β₂受体激动剂;长效β₂受体激动剂+长效胆碱能受体激动剂，双支扩张剂优于单支扩张剂或磷酸二酯酶抑制剂/长效β₂受体激动剂。

慢阻肺稳定期的药物治疗方案有：选用支气管扩张剂后，经疗效评价决定继续、停用或更换其他支气管扩张剂;或选用长效支气管扩张剂（长效胆碱能受体激动剂或长效β₂受体激动剂），若症状持续可两者合用;或在选用长效胆碱能受体激动剂后，若症状持续并加重，可改为长效β₂受体激动剂+长效胆碱能受体激动剂，或长效β₂受体激动剂+磷酸二酯酶抑制剂;或在选用了长效胆碱能受体激动剂，长效β₂受体激动剂+长效胆碱能受体激动剂或长效β₂受体激动剂+磷酸二酯酶抑制剂后，若症状持续或持续加重时，可长效β₂受体激动剂+长效胆碱能受体激动剂+磷酸二酯酶抑制剂三药合用，若症状仍然持续加重，FEV1%<50%伴有慢性支气管炎，可加用罗氟司特抗炎，有感染伴既往吸烟史时可用大环内酯类抗菌药物。

其他药物

祛痰药和黏痰调节剂  常用药有盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、标准桃金娘油、羧甲司坦等，但长期使用的有效性尚不明确。司坦类黏痰调节剂慎用于消化道溃疡者，它对消化道有刺激性，常引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、便秘、食欲减退、胃灼热、胃肠出血或味觉异常，有时也会出现头晕、头痛、皮疹等反应。司坦类也慎用于心、肝功能不全者，因可能会导致心脏衰竭者病情恶化和肝功能障碍。

镇咳药  一般用于患者出现剧烈咳嗽，影响夜间生活和睡眠时，常用药有复方甲氧那明胶囊、复方甘草片、氯化铵棕色合剂等。用了黏痰调节剂的患者，痰液稀释后需要咳出，此时应停用镇咳药，以避免痰液滞留或堵塞气道。

抗菌药物  不可长期使用，仅在有感染时用。当患者出现呼吸困难加重、痰量增加、脓性痰，或者当患者需要机械通气时，均可考虑应用抗菌药物，同时要尽早明确病原微生物，做好药敏试验，合理选用药物。使用抗菌药物可缩短康复时间、降低早期复发风险、减少治疗失败率和缩短住院时间。用药时间为 5～7 天。

镇静药  若有严重肺功能不全、精神不安者，必要时可用少量的水合氯醛，慎用镇静药，禁用吗啡、可待因等。

新药助阵，罗氟司特益处与隐患并存

罗氟司特（Roflumilast）是磷酸二酯酶-4抑制剂，有抗炎活性，能减少严重的慢阻肺急性加重次数，减缓症状的恶化，2010年首先在德国和英国上市。

特  点  罗氟司特一片0.5毫克，每日给药1次;应与其他支气管扩张药合用;适应证为重度慢阻肺患者（用支气管扩张剂后FEV1%預计值小于50%）与支气管炎相关的咳嗽和痰多，用于维持治疗;肾功能受损患者和老年人无需调整剂量;已成为慢阻肺新的重要治疗选择。

获  益  明显延缓呼吸症状的恶化，提高了患者生活质量。罗氟司特及代谢物罗氟司特N-氧化物，有抑制炎症介质释放和抑制免疫细胞激活在内的广泛抗炎活性。它们均可抑制磷酸二酯酶-4的活性，导致细胞内环磷酸腺苷的蓄积，进而阻断促炎症反应信号的传递，使支气管平滑肌得以松弛。它主要表达于炎症细胞，通过抑制内皮细胞、嗜中性粒细胞和平滑肌细胞的自由基生成，抑制肺动脉平滑肌增殖，抑制成纤维细胞，抑制黏液分泌，提高纤毛摆动率等药理作用改善慢阻肺症状。

安全隐患  因不良反应中有失眠、焦虑、抑郁，此药慎用于有自杀倾向或抑郁病史者。其他不良反应有恶心、腹泻，轻度的有头痛、背痛、感冒、眩晕、食欲降低等，少见腹痛、消化不良、胃炎、呕吐、肌肉痉挛、震颤等。注意，它不可用于治疗突发呼吸困难（急性支气管痉挛） 和18岁以下患者。