初诊中青年高血压患者血管内皮功能及其影响因素的研究

王秀玉 马涛 综述 钟萍 审校

(四川省医学科学院四川省人民医院老年科，四川成都610000)

随着现代化的不断发展，人们的生活方式发生着剧烈变化，习惯久坐等不良的生活方式，高钠低钾，高油脂、高热量成分食物的摄入增加等不良饮食习惯，造成了人体血脂的增高，肥胖和超重人群的增多，快节奏的工作造成压力和精神紧张，使中国高血压的发病率不断攀升。2015年中国心血管报告数据显示，中国高血压患病人数已达2.7亿人，其中18岁以上居民高血压患病率已达25.2%，中国18岁以上成年人正常高值血压的人数比率由1991年的29.4%增加至2009年的38.7%；新增的高血压患者被称为初诊高血压患者，中国每年这类患者人数达1 000万，以中青年为主；目前，统计数据显示，全球约有20%的青年人(18～44岁)患有高血压病，加上45～65岁的中年高血压人群，人群基数庞大，青年人血压控制率为36%，中年患者血压控制率为58%。

中青年高血压患者具备以下几个特点:(1)患者为社会主要劳动力，从事工作强度大，肩负赡养老人、抚育下一代的任务，精神压力巨大，多养成了生活不规律、饮食无控制的习惯，各因素相互作用，促使交感神经系统兴奋、血浆儿茶酚胺水平上升、阻力小动脉收缩增强、血压升高明显，心血管疾病发生风险更高。(2)患者为初诊高血压，血压水平相对较低，多为I级、低危组高血压，多数患者症状不明显，可仅表现为血压上升时头晕等症状，由于症状的隐匿，中青年患者自我管理性低、依从性差。(3)此类人群发病时间相对短，起病隐匿，并发症少，容易忽视血压对心血管靶器官的危害，往往等到出现严重心血管事件发生时才对高血压及其带来的并发症引起重视，相较于老年人群来说，中青年高血压病患者发生高血压相关并发症的风险更高[1-2]。因此，此类患者应更加关注导致心血管病发生的各类危险因素及预警，如血脂、血糖的升高，肥胖，不良饮食和生活习惯，血压的波动，血管内皮的损伤，动脉粥样硬化的程度等，早期对此类患者进行高血压的规范化管理和教育，使其尽早了解疾病的早期并发症，防止进展。动脉粥样硬化性心血管疾病与吸烟、饮酒、高脂血症、高血压、肥胖、糖尿病、缺乏运动、慢性炎症等许多因素有关，所有这些诱因可能导致内皮功能障碍,从而进展为动脉粥样硬化[3-4]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动和关键环节。研究显示，血管内皮损伤与冠心病发生冠状动脉微循环障碍、慢性炎症[5]间存在密切的相关性，现主要对初诊中青年高血压患者血管内皮功能及其影响因素进行探讨。

1 血压及血压变异性对血管内皮产生的影响

既往诸多研究显示血管内皮功能与收缩压、舒张压呈负相关，与收缩压独立相关[6]，血压对血管内皮功能的影响已比较明确，而血压变异性这一独立于诊室血压、平均血压等因素之外的且容易被忽视的因素，与血管内皮的关系的研究相对较少。接下来就对血压变异性这一概念及对血管内皮功能影响的发生机制进行详细的阐述。大量的研究数据显示：随着血压变异性的逐渐增加，血压对血管壁的剪切力也随之增大，同时血压通过氧化应激，增加内皮细胞黏附分子的表达等机制，使血管内皮受到严重的功能损伤，从而致使血管内皮重建和动脉粥样硬化发生，发生心血管事件的风险随之不断增高，血压变异性可作为反映心血管功能状况的一项独立指标[7]。

血压变异性定义：在一定的时间范围内血压变化波动的程度。血压变异性是外界因素如心情、天气、温度等刺激和心血管自身的调节机制相互作用产生的结果。24 h血压变异性与心脏左室厚度、血管结构、脉搏波传导速度等指标相关，受高水平白介素-6等炎症指标影响,血压变异性独立于平均血压，是高血压致心脏、血管、肾脏等靶器官损伤的独立危险因素。部分研究显示收缩压变异性增加可导致卒中风险增加，中年患者收缩压变异性与冠状动脉事件的发生和全因死亡率的增加有关；老年收缩压变异性与心血管发病和总死亡率及认知功能下降相关；此外,舒张压变异性是冠状动脉事件和心力衰竭住院的预测因子[8-9]。

国内已有一些关于诊室间、家庭自测血压变异性对于血管内皮功能影响的研究，显示血压变异性与血管内皮功能呈显著负相关。目前血压变异性与靶器官损伤的相关性研究不少，但很少有研究单独探讨血压变异性与血管内皮功能的关系，究其原因多被血管内皮功能测试操作的复杂性及方法的多样性局限。

2 中心动脉压、反射波增强指数对血管内皮的影响

既往诸多研究显示中心动脉压相较于外周血压更能有效地评价血压水平，且是能有效预测未来心血管事件风险的指标，中心动脉压这一重要的血压指标与血管内皮功能关系的研究目前较少，接下来就对中心动脉压这一指标的定义和对血管内皮可能产生的影响进行如下阐述。中心动脉压的定义：血液在升主动脉根部所产生的压力。中心动脉的收缩压由心脏后负荷决定，而冠状动脉的灌注决定中心动脉的舒张压，随年龄的增长，伴随血压升高等危险因素，血管弹性逐渐降低，老年患者因其大动脉结构和功能发生变化、压力感受器敏感性降低、总外周血管阻力增高、交感神经α受体功能亢进、肾脏排钠功能减退、心动过缓、主动脉瓣关闭不全等因素是造成老年单纯收缩期高血压患者收缩压高舒张压低的原因。随年龄的增长，动脉僵硬度变大，脉搏波传导速度增加，从而使反射波返回速度在心脏循环周期中提前，舒张波减弱，收缩波增强，收缩压增大，致使脉压差的生理性放大作用减弱或消失。血压可简要地表述为心室射血产生的前向压力波与折返的反射波两者的组合波。在大动脉的顺应性和弹性较好的时候，脉搏波传导速度正常，压力波与反射波于心室舒张期在主动脉根部重合，在高血压患者中主要表现为舒张压的升高，冠状动脉灌注的增加；相反，在大动脉弹性减弱时，脉搏波传导速度加快，压力波与反射波提前于收缩期在主动脉根部重合，表现为舒张波减弱，收缩波增强，收缩压升高，脉压差增加，并且随着血管阻力的逐渐增大，心室舒张功能降低，将导致冠状动脉的灌注减少。中心动脉压与反射波增强指数是心血管事件发生的独立预测指标，相较于外周动脉压，与心血管事件发生的关系更加密切[10]。目前联合中心动脉压、脉搏波传导速度及增强指数等指标对评价患者全身血管功能状态与血管内皮功能之间的相关关系研究较少，中心动脉压受心率、心律、动脉粥样硬化程度、反射波波幅、反射点位置等多种因素的影响较大，可从多方面进行研究和分析。

3 其他因素与血管内皮之间的相关性

3.1 生理、行为因素对血管内皮功能的影响

既往中国血管内皮危险因素的横断面研究发现，吸烟、年龄、性别、体重指数是血管内皮的独立影响因素[11]，既往有研究也发现戒烟可带来长久的血管内皮的改善，降低未来心血管事件发生的风险[12]。也有研究显示女性绝经前雌激素对血管内皮有保护作用。减慢静息心率可通过减慢血流对血管壁的机械应力、降低组织疲劳、延长稳定层流等机制保护血管内皮[13]。

3.2 生化因素对血管内皮功能的影响

三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、纤维蛋白原等是原发性高血压患者血管内皮功能损伤的独立危险因素，高水平胆固醇等脂类物质可影响血管内皮的代谢，影响NO的形成，导致血管内皮功能的合成分泌功能紊乱，最终可致血管舒张功能下降；血脂中的胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白对血管内皮有损伤作用，但血脂中的高密度脂蛋白胆固醇对血管有保护作用[14]。

3.3 高血压患者的服药情况对血管内皮功能的影响

以二氢吡啶类钙通道拮抗剂氨氯地平为基础的降压方案，患者的血压变异性和卒中事件的发病率均低于其他的药物降压方案，由于钙通道拮抗剂(CCB)降低血压的变异性较其他类型降压药物更显著，内皮功能下降组使用CCB的比例明显低于内皮功能正常组患者。有研究显示一定剂量的瘦素可改善血管内皮功能，大剂量反而会影响血管内皮功能，呈双向调节，利拉鲁肽可通过调节瘦素抵抗调节血管内皮功能[15]。

4 血管内皮细胞功能的研究现状及测量方法

血管内皮功能的检测方法主要为无创和有创检测。目前主要的有创检测方法是行冠状动脉造影时向冠状动脉内注入乙酰胆碱等血管活性药物测量冠状动脉内径的变化，来反映血管的舒张功能。血管内皮无创的测量方法主要有以下几种：血流介导的血管内皮舒张功能(flow-mediated dilatation,FMD)、脉搏波分析、血液NO检测等。冠状动脉的微血管病变，近年来也有诸多检查开展，如心脏的磁共振成像、冠状动脉增强CT、心肌PET-CT等。另外，还有学者正在进行内皮功能损伤的生物标志的研究如内皮祖细胞、非对称二甲基精氨酸、内皮细胞微粒、Rho相关激酶活性、硝酸盐/亚硝酸盐、E-选择素、白介素-6、内皮素-1、血栓调节蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1、脂联素、晚期糖基化终产物、可溶性高级糖基化终产物受体、8-羟基脱氧鸟苷、F2-异前列烷等[16]。迄今，还未找到直接的能反映血管内皮功能的特定生物标志物。其他无创血管内皮研究方法也只能间接地反映血管内皮情况。FMD法评估血管内皮功能已有20多年时间，是当前血管内皮功能最常用的直接反映功能的无创检测方法[17]。许多研究对FMD检测多因素分析结果显示，FMD可有效地评估血管内皮功能，预测患者的心血管疾病发生风险。FMD的应用办法具体如下：FMD常采用使用肱动脉血流介导的内皮舒张功能的超声仪UNEX EF进行测量，具体测量方法：室温条件下，嘱患者休息5～10 min后，取仰卧位，将血压袖带缚于观察对象的右侧上臂，测量肱动脉基础内径(N0)，在患者正常的基础血压上加压，压力大于基础收缩压50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，持续加压5 min，舒张袖带，再测定肱动脉舒张后的内径(N1)。FMD=(N1-N0)/N0×100%。此方法主要是采用高分辨率超声对肱动脉FMD进行测量，超声边缘检测和技术的先进性能自动评估肱动脉直径的持续改变，能为外周血管疾病患者和冠状动脉病变患者提供长期的随访，为血管手术患者提供短期预后的评估等价值。由于其为无创性的特点，是目前临床常用的评估血管内皮功能的方法，但由于其操作要求较高，检查时间较长，且要求在原血压基础上加压50 mm Hg，对于基础血压较高、血管病变严重患者有一定的风险性，在临床操作时应严格掌握其适应证和禁忌证，并应进行更加广泛的循证证据的搜集。大量的临床病例的积累，为其操作的规范性、准确性、安全性提供更多的依据。

FMD参考值及意义：既往有国外的研究数据表明FMD的正常参考值范围为10%～20%[18]，FMD值越大，表示患者的血管越有弹性，是较为健康的血管，FMD正常推荐参考值为6%以上；6%以下表示血管内皮功能受损的可能性较大。

5 小结

综上所述，血管内皮功能受血压变异性、中心动脉压、生理因素、血脂等影响，与动脉粥样硬化指标密切相关，观察各类指标的变化对内皮功能的影响及作用途径，对评价血管内皮和心血管事件早期预防有重要意义。在初诊中青年高血压患者未出现明显高血压相关靶器官损伤的症状前，或心电图及血管造影等辅助检查无明显靶器官受累诊断依据前，进行血管内皮功能的检查和精确的评价，早期预测心脏血管及靶器官的异常；对检查结果显示血管内皮功能严重病变的患者，进行早期治疗，对预防和延缓心血管事件的发生和发展有重要意义。血管内皮作为高血压治疗的干预靶点具有良好的应用前景，应多加以关注。