穿透素3与冠心病关系的研究进展

王润青 综述 彭瑜 张钲, 审校

(1.兰州大学第一附属医院心脏内科，甘肃兰州730000；2.甘肃省心血管疾病重点实验室，甘肃兰州730000)

炎症是冠心病的一个重要发病机制，炎症反应的活化可影响动脉粥样斑块的稳定性并与患者的预后呈现明显相关性。穿透素3(pentraxin 3，PTX3)是炎症急性期的反应蛋白，同时作为可溶性模式识别受体在固有免疫中起到非常重要的作用，所以PTX3在冠心病的发生发展和炎症调控方面可能发挥着重要作用[1]。对于PTX3与冠心病关系的研究近年来受到越来越多的关注。现对PTX3与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的关系以及与急性冠脉综合征(ACS)的相关性进展进行综述。

1 PTX3的分子特征

PTX3是一种由381个氨基酸组成的分泌蛋白，其特征在于C端正五聚体样结构和其独特的N端结构域。根据N端所含残基的不同，PTX家族分为长链和短链，熟知的C反应蛋白(CRP)属于短链PTX，而PTX3则是在20世纪80年代初发现的第一个长链PTX。人类PTX3基因位于3号染色体q25区内，包含 3个外显子和2个内含子。PTX3的前导肽和N端特殊结构域分别由前两个外显子编码，而C端正五聚体结构由第三个外显子编码。PTX3的主要序列在进化中是高度保守的，这说明其需要保持稳定的结构基础和与结构相适应的功能[2-4]。

2 PTX3的生物学功能

PTX3是一种炎性蛋白，其表达受炎性因子[如白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子、氧化低密度脂蛋白]和微生物分子诱导(如脂多糖)。PTX3可由多种细胞分泌，例如内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、单核吞噬细胞和树突状细胞等；并且，PTX3在多种器官中均有表达，而在心脏和骨骼肌中最为显著，这不同于仅在肝脏中表达的CRP。成熟的PTX3会储存在中性粒细胞的特殊颗粒里，在受到炎性刺激时，中性粒细胞会立刻释放PTX3，这成为PTX3在急性无菌性炎症阶段的主要来源；但同时，PTX3的早期释放也增加了嗜中性粒细胞的寿命，并且通过与中性粒细胞胞外杀菌网络的相互作用维持促炎微环境[5-7]，这种特殊的表达方式可能是影响冠状动脉疾病预后的基础。

PTX3在补体介导的免疫应答中发挥重要作用，与经典PTX不同，PTX3通过非钙离子依赖方式与被固定的C1q结合参与经典补体激活途径，使C3、C4活化并沉积；但在液相中，PTX3通过竞争C1q相关结合位点而抑制补体激活，同时还降低了C1q介导的树突状细胞对凋亡细胞的吞噬作用[1]。此外，PTX3还通过与H因子和甘露聚糖凝集素结合参与其他两种补体途径[8]。PTX3通过与3种途径中的重要成分相结合，参与调控整个补体激活过程，调节炎症反应，从而影响动脉粥样斑块的稳定性。

PTX3在炎症平衡方面有着调节作用，有学者发现具有血管保护作用的高密度脂蛋白和抗炎因子IL-10均可调节PTX3的表达[9]。利用AS的细胞模型，通过抑制细胞PTX3的表达，减少了由IkB激酶/IkB/核因子κB途径介导的炎症和凋亡[10]。因此，PTX3被认为可能是限制AS发展的潜在治疗靶点。

3 PTX3参与AS的发生发展

尽管胆固醇的累积是AS的主要病理学特征，但越来越多的证据表明炎症状态才是动脉粥样斑块稳定性的不利因素[11]。体外研究提示PTX3可能参与低密度脂蛋白(LDL)诱导的促炎作用，在LDL条件下培养的血管平滑肌细胞显示PTX3表达水平呈LDL剂量依赖性增加[12]。随后Bosutti等[13]将起搏器植入患者分为高水平LDL组和低水平LDL组，发现具有高水平LDL患者，他们的白细胞和脂肪组织样品中氧化应激和炎症调节因子p66ShcA、PTX3 mRNA水平更高。同时另一项研究显示LDL/高密度脂蛋白比值和纤维蛋白原是肥胖受试者内脏脂肪中PTX3表达水平的独立影响因素[14]。以上发现提示，PTX3可能参与LDL引发的AS相关的炎症和氧化应激的机制。有学者认为，斑块损伤最开始的表现便是以逐渐活化的巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润为特征的[15]。通过利用PTX3的新型单克隆抗体和免疫组化技术，发现在巨噬细胞和多核细胞浸润的AS斑块处PTX3表达为阳性[16]。

尽管PTX3在动脉硬化损伤中的出现已被肯定，但其在病变发生发展中扮演的角色却仍未明确，甚至出现完全相反的结论。目前认为PTX3参与补体系统调节炎症反应，从而影响动脉粥样斑块的发展过程。其可能通过结合成纤维细胞生长因子2，影响平滑肌细胞的增殖和迁移，从而干扰斑块稳定性[17]。若对血管平滑肌细胞给予炎性刺激(例如氧化性脂蛋白)，则PTX3 mRNA表达水平增高，且高水平PTX3和AS相关的冠状动脉血栓(由巨噬细胞、中性粒细胞和泡沫细胞组成)同时出现，并存在血管急性期反应，补体系统激活[12]；但与之相反，Norata等[18]发现，相比于载脂蛋白E敲除小鼠，在PTX3和载脂蛋白E双敲除小鼠中，血管斑块处有更明显的炎症反应和巨噬细胞的聚集，更深层面分析表明，伴随着斑块处促炎性介质如趋化因子、细胞因子、E-选择蛋白和转录因子(如核因子κB)的上调，血管壁内的炎症基因表达急剧上升，由此说明PTX3可能具有减轻炎症保护动脉的功能。

AS斑块破裂导致的冠状动脉血栓是引起ACS最直接的原因。病理学研究显示[19]，薄帽纤维粥样硬化斑块(TCFA)极不稳定，易出现破裂，这是严重ACS的病理原因。Tazaki等[20]纳入ACS和稳定型心绞痛患者，并利用光学相干断层成像和血管内超声将两类患者分为TCFA组和非TCFA组。结果显示，无论在哪类患者中，PTX3水平在TCFA组都显著高于非TCFA组，并与TCFA出现的频率成正比；相比之下，CRP的改变在统计学上并无意义。以上实验均说明循环中高水平的PTX3与TCFA相关，可能为冠状动脉斑块稳定性强有力的预测指标，且比高敏CRP更具临床价值。

4 PTX3与ACS的关系

ACS是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征。在心肌梗死患者中，PTX3可能对心肌的损伤和修复存在病理生理作用。基于上述实验，通过使用PTX3缺陷小鼠来评估PTX3在急性心肌梗死(AMI)中的作用[21]，在局部缺血的野生型小鼠中，血清PTX3水平达到峰值，随后是再灌注，与人类相似，PTX3缺陷小鼠的梗死面积比野生型明显更大。因此，在这个模型中，PTX3发挥了心脏保护功能，调节再灌注相关的炎症和组织损伤。 PTX3的心血管保护作用可能是通过PTX3调节补体活化的经典和替代途径。为了解AMI中PTX3 mRNA表达的诱导途径，使用MyD88缺陷型小鼠，MyD88是Toll样受体和IL-1R下游的衔接蛋白，二者都能够诱导PTX3的表达[2]。实验显示MyD88缺陷小鼠出现PTX3诱导障碍。 此外，IL-1R缺陷小鼠也无法上调PTX3表达， 因此，IL-1R-MyD88途径在心肌缺血的PTX3 mRNA诱导中起主要作用。实验表明在AMI中，PTX3可能通过调节心血管系统的炎症平衡，从而参与疾病的发展。

4.1 PTX3与非ST段抬高型心肌梗死

非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，二者包括同样的病理学基础。研究显示，与稳定型心绞痛患者相比，非ST段抬高型心肌梗死患者中PTX3水平明显升高[22]。此外Matsui等[23]纳入204例NSTEMI患者为研究对象，平均随访6个月，以心源性死亡和再入院的ACS为试验终点，结果发现，高水平PTX3能够预测6个月后再发ACS的发生率。有助于优化心血管危险分级情况。也有学者得出不同的结论，GUSTO Ⅵ研究[24]以401例NSTEMI患者为研究对象，观察PTX3的动态变化和其他预测标志物水平、临床危险因素之间的关系。结果显示，PTX3水平明显高于对照组，基础PTX3浓度与性别和心肌肌钙蛋白T独立相关，而和其他临床风险因素无独立相关性。PTX3水平与一年死亡率无明显关联，基础PTX3升高并不能成为NSTEMI患者独立的死亡预测因子。

4.2 PTX3与ST段抬高型心肌梗死

PTX3对ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发生发展同样有重要的影响，目前已有研究表明PTX3表达水平可以预测STEMI患者再缺血事件的发生率和死亡率。一项队列研究纳入724例STEMI患者，在患者出现症状后24 h内，当血浆PTX3浓度>10.73 ng/mL时，死亡风险增加3倍。如果PTX3的最大浓度与所有其他生物标志物一起用作连续变量时，浓度每增加1 ng/mL，心肌梗死后3个月内死亡风险增加2.3%。该研究提示PTX3浓度是3个月死亡率的唯一独立预测因子[25]。在症状出现后的12 h内，PTX3浓度快速达到峰值，这赋予了它相比其他标志物额外的潜在优势。Kimura等[26]的研究显示，在经皮冠脉介入术(PCI)前，高水平PTX3组出现TCFA和破裂的频率更高。而且在PCI后出现了较差的心肌灌注。此现象表明，术前PTX3水平可能会反映局部炎症状况和斑块稳定性，从而可作为预测STEMI结局的可靠标志物。Akgul等[27]以499例STEMI患者为研究对象进行临床试验，结果发现，血清PTX3较高的患者，在PCI后两年内，更易出现不良心血管事件和再发心肌梗死，且心血管和全因死亡率明显高于低水平PTX3组；同时伴随着明显的killip分级高、较差的再灌注以及高水平肌酸、肌钙蛋白峰值及左室射血分数降低。此外还发现PTX3水平能够不依赖其他危险因素(年龄、心力衰竭、killip分级)，独立预测STEMI患者两年内的全因死亡率。

5 小结

目前研究表明PTX3在进化中是严格保守的，PTX3在AS和缺血性心脏病的发病机制中起调节作用；并且多项实验提示PTX3可能作为促炎和消炎刺激之间的交叉分子，可通过平衡炎症，防止AS斑块处炎症的过度激活[8,28]。此外，到目前为止获得的数据表明，PTX3可能是与CRP相辅相成的心血管病理学的有用标志物：由受损组织直接产生，其增加先于CRP，并通过炎症过程迅速反映血管病变。通过以上阐述表明，PTX3是一种新型的有前景的生物标志物，可为这些病理状态下的临床结局提供有用的预后信息。

综上所述，PTX3作为近年来得到关注的炎性标志物，在AS的发生发展过程中起到了重要作用，与冠心病的发生发展有着密切关联，但有关PTX3的作用机制尚未完全明确，值得进一步研究，从而为心血管疾病的防治提供新的靶点。