冠状动脉微血管疾病对心室复极的影响

邢星 何立芸 综述 李昭屏 审校

(北京大学第三医院心内科血管医学研究所国家卫生计生委心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室，北京100191)

自20世纪60年代以来，对于冠状动脉性心脏病(coronary artery disease，CAD)病理机制的认识不再局限于心外膜冠状动脉阻塞引起的心肌缺血，越来越多研究证实冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)亦是引起心肌缺血的重要机制。研究显示，在除外阻塞性CAD的患者中，约有51%的男性和54%的女性存在CMVD，且CMVD与心脏不良事件密切相关[1]。心肌缺血时心肌细胞复极延长、跨室壁复极不均一性增加，这些都是心脏不良事件的重要预测因子。既往对心室复极的研究多针对存在心外膜冠状动脉狭窄的患者，随着人们对CMVD的认识与研究的深入，近年来关于CMVD对心室复极的影响方面的报道逐渐增多，现对此做一综述。

1 CMVD

冠状动脉微循环由直径100～500 μm的前小动脉和直径<100 μm的小动脉构成。虽然心外膜冠状动脉没有明显狭窄，但当冠状动脉微循环血流与心肌耗氧量供需失衡时，亦可出现心绞痛、心电图缺血型ST-T改变等类似阻塞性CAD的临床表现，此类疾病最早由Kemp命名为“X综合征”(cardiac syndrome X，CSX)[2]，也有命名为“微血管性心绞痛”、“微血管功能异常”，2017年发表的《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》将此病更名为CMVD，并定义为在多种致病因素的作用下，冠状动脉前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的稳定型心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[3]。CMVD的发生机制可以概括为微血管结构重构、分布稀疏、血管周围纤维化、内皮细胞功能异常、平滑肌细胞功能障碍、微血管栓塞、自主神经功能异常、管腔外压迫、舒张期灌注时间减少等[4]，多种因素的作用引起冠状动脉微血管结构或功能异常，造成心肌有效灌注不足而出现各种心肌缺血、缺氧的临床表现。目前的技术尚无法在人体内直接观察冠状动脉微循环系统，临床多根据冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用的测量指标有冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)、冠状动脉微血管阻力指数等。CFR即最大充血状态下冠状动脉血流量与基础状态血流量的比值，对于冠状动脉无明显狭窄的患者而言，CFR降低提示冠状动脉微血管功能障碍。CFR可通过经胸超声心动图冠状动脉血流显像、正电子发射断层扫描、冠状动脉内多普勒血流导丝等方法检测。迄今为止，国际上尚无统一诊断CMVD的CFR界值，既往部分研究以CFR≤2.5 判断为冠状动脉微血管功能异常[5]，中国专家共识推荐以CFR<2.0作为诊断微血管功能障碍的临界值[3]。冠状动脉微血管阻力指数是近年来提出的新指标，采用冠状动脉压力/温度导丝通过温度稀释法在药物诱发微循环最大扩张状态下测得，可定量评价冠状动脉微血管功能，目前尚无明确的诊断界值。

临床研究证实CMVD与不良心血管事件有关。2012年一项纳入11 223例稳定型心绞痛患者的研究发现，不论性别、冠状动脉造影正常和冠状动脉狭窄<50%的患者主要不良心血管事件均显著高于无症状的正常对照组[6]，推测CMVD为其不良预后的重要原因。另一项2014年发表的研究显示，在无阻塞性CAD病史且正电子发射断层扫描心肌灌注显像正常的1 218例患者中，经正电子发射断层扫描测定的CFR<2.0是不良心血管事件的独立预测因素[1]。因此，对CMVD的及时诊断及干预具有重要临床意义。

2 心室复极异常

心室肌细胞在一次除极后恢复至原来的极化状态，这一过程称为“复极”。该过程受影响因素多、稳定性差，因而与多种心律失常有关。心室复极主要由快速延迟整流钾电流和缓慢延迟整流钾电流(IKs)参与的钾离子外流完成。正常情况下，心肌细胞对复极过程具有代偿能力，表现为心率增快或存在延长复极的因素时，心肌细胞在一定的范围内提高复极速度，使整体心室复极不发生过度的延长，该代偿能力被定义为复极储备[7]。IKs是复极储备的重要成分，当IKs受到抑制时，复极时程将明显延长。

常用的复极参数有QT间期、QT离散度(QTd)以及校正QT间期(QTc)和校正QT离散度(QTcd)。QT间期为QRS波群起点到T波终点的时程，常用来反映心室复极时间。QTd为心电图各导联最大和最小QT间期之差，反映心室不同区域复极的同步性。校正心率后的QTc和QTcd则可更准确地评价不同心率下心室复极的情况。T波峰末间期指自T波顶点至T波终点的时程，反映了跨室壁复极离散情况。无论复极时间的延长还是复极离散度的增加，均是在复极储备受损的情况下出现失代偿的结果。

心室复极异常可引起多种恶性心律失常，并与心血管不良事件有关。当相邻心肌细胞复极不同步时，易损期的一次期前兴奋在传导过程中容易形成折返，引起尖端扭转型室性心动过速甚至心室颤动。复极储备下降的心肌(如心力衰竭、心肌肥厚和心肌缺血)对较弱的影响因素(如药物、低钾血症等)敏感性增高，更易引发恶性心律失常。QTc过度延长或缩短可增加恶性室性心律失常的风险，QTd的增加可成倍增加心血管疾病死亡率，T波峰末间期的缩短或延长亦会增加心血管疾病死亡率及全因死亡率[8-9]。

3 CMVD对心室复极的影响

一系列研究证据表明，心外膜冠状动脉狭窄可引起心室复极异常。在阻塞性CAD患者中，最大QT间期总是出现在梗死和/或缺血部位对应的导联，QTd与冠状动脉病变的严重程度、累及冠状动脉病变支数、心肌损害程度呈正相关[10-11]。近年来人们对CMVD的认识不断加深，对于微循环水平缺血造成心室复极改变的研究报道逐渐增加，CMVD患者同样可以出现心室复极时间和复极离散度的改变。

有研究者对比了CSX和阻塞性CAD患者的心电图复极相关参数，结果显示两组患者反映复极时间的QTc均未超出正常参考范围上限(440 ms)，且两组间无统计学差异；CSX组的复极离散度相关参数QTd、QTcd、最大QTd、最大QTcd高于阻塞性CAD组，但无统计学差异，且两组的最大QTd[CSX组(68.5±18.0)ms，CAD组(62.9±19.1)ms]、最大QTcd[CSX组(73.1±18.5)ms，CAD组(69.5±20.4)ms]均显著高于正常参考范围上限50 ms(P<0.001)，该研究证实CSX和阻塞性CAD均可引起心室复极的改变，提示两组疾病具有等同的心血管事件风险[12]。另一项更早的针对女性的研究纳入了阻塞性CAD、CSX患者以及正常对照组，结果显示不论在静息还是运动中，阻塞性CAD组和CSX组的QTcd均显著高于正常对照组[13]。也有研究得到的结果有所不同，静息状态下未发现CSX患者复极改变，但在运动或体位变化时出现心室复极时程和离散度的增加，这可能与冠状动脉微循环功能障碍的患者复极储备下降有关，当心率增加时心室复极速度却不能相应变化。Alici等[14]纳入CSX患者和对照组(有典型心绞痛症状，但冠状动脉造影正常且运动试验阴性)，发现两组在静息状态下的最大QTc、最小QTc、QTd均无显著差异，但在运动过程中，CSX组上述指标则明显高于对照组，且CSX组中QTd=60 ms的患者较QTd<60 ms的患者ST段压低更明显。Lee等[15]对比了CSX、阻塞性CAD患者以及正常对照组在不同体位时的复极参数，发现三组患者于静息平卧位时心电图的复极相关参数无差异；于直立位时，CSX组的最大QTc、QTd、QTcd较其余两组显著增高，而阻塞性CAD组和对照组间无差异；当达到最大运动量时，CSX组和阻塞性CAD组的最大QTc、QTd、QTcd则显著高于对照组；校正多个影响因素后，直立位QTcd≥50 ms是预测CSX的最佳指标，推测其可能机制为体位改变时CSX患者交感神经活性增强引起复极离散度增加。冠状动脉微循环功能障碍亦是冠状动脉慢血流的重要发病机制。有研究者发现冠状动脉造影无狭窄病变的慢血流患者，其QTc、QTd、QTcd均显著高于冠状动脉造影无狭窄且血流正常的患者，考虑可能与微循环水平缺血和心脏自主神经调节异常相关[16]。

随着冠状动脉微循环检测技术的提高，利用CFR对 CMVD进行诊断及定量分析能够使研究者更加深入地探索CMVD对心室复极的影响。Sara等[5]纳入了926例有典型胸痛和/或心电图运动试验阳性、冠状动脉造影正常的患者，用冠状动脉多普勒导丝技术测定患者冠状动脉左前降支CFR，根据结果将其分为CFR异常组(CFR≤2.5)和CFR正常组(>2.5)，结果发现CFR异常组的QTc较CFR正常组显著延长[420 ms(409 ms，438 ms)vs 416 ms(405 ms，432 ms)，P<0.001]；进一步按四分位数分组后，CFR最低组较最高组QTc差异进一步扩大至7 ms[420 ms(409 ms，439 ms)vs 413 ms(402 ms，426 ms)，P<0.001]，该结果已近似于莫西沙星(一种公认的导致QTc延长的药物，可使QTc延长达 8 ms)对QTc延长的程度[17]；但进一步按性别分组后，女性患者QTc的组间差异消失，男性患者的差异则依然存在。然而，最近发表的一项研究在女性人群中也得到了阳性发现。该研究纳入138例有心绞痛症状的非阻塞性CAD女性患者作为症状组，另选取年龄相匹配的138例女性患者作为对照组(唯一排除标准为植入起搏器)，发现两组在QTc及T波形态学存在显著差异，其中症状组的QTc较对照组明显延长近9.4 ms[(428.89±19.86)ms vs(419.49±19.55)ms，P<0.001]；对症状组患者进行经胸超声心动图测定冠状动脉左前降支CFR，其中19%的患者CFR<2.0，且这部分患者较CFR≥2.0患者的QTc明显延长(P=0.024)[18]。T波衍生参数也是评价心室复极的常用指标。近年有学者利用电脑软件将CMVD患者(CFR≤2.5)和对照组(CFR>2.5)的心电图T波特征进行了对比分析，结果发现CMVD患者T波面积、T波峰末间期较对照组显著增加[19]。以上研究均提示冠状动脉微循环功能障碍时心室复极受损，但CMVD引起的复极异常与室性心律失常、心血管预后的关系仍需更多的研究探索。

既往的研究发现，心肌缺血可以通过多个途径影响心室复极过程。急性心肌缺血在最早期表现为QTc显著延长，这一改变甚至可早于心电图的ST段抬高，这与局部低温、酸中毒、钠内流超过钾外流等有关[20]。一项动物实验发现心肌慢性缺血时，缺血区域周围的心肌细胞上IKs离子通道密度下降，IKs通道的α亚基KCNQ1蛋白表达显著下调，使复极储备电流IKs明显受损，并观察到在肾上腺素的刺激下室性心律失常发作增加[21]。急、慢性心肌缺血时，心脏快速延迟整流钾电流密度降低、ATP敏感性钾离子通道激活、晚钠电流增大以及膜电位下降等因素使心肌细胞间复极离散度增大，形成异位激动和折返的条件，极易合并电不稳定及室性心动过速，且容易恶化为心室颤动。对于CMVD患者，有学者推测可能与心肌缺血和再灌注引起ATP敏感性钾离子通道改变有关[19]。然而，目前针对CMVD患者心室复极异常的病理机制尚不明确，仍需进一步深入探索。

综上所述,CMVD这种慢性的、微循环水平的缺血性心脏病可引起心室复极异常，使复极储备下降，进而增加致死性心律失常的风险。因此，临床上CMVD患者应避免选用严重影响心室复极的药物，在用药过程中注意监测心电图复极参数的变化。对CMVD治疗能否改善心室复极，尚需临床进一步研究证实。