胱抑素C与结缔组织疾病心血管风险

汪汉 综述

(成都市心血管病研究所,四川成都610031)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员。既往研究显示胱抑素C与肾小球滤过率有良好的一致性，可能替代血清肌酐评估肾小球滤过率，在肾脏病的诊断与预后中有重要价值[1]。目前，越来越多的研究也显示胱抑素C与动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病等关系密切，参与这些疾病的发生、发展甚至预后[2-3]。

结缔组织疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等常早发动脉粥样硬化而导致心血管事件的发生，目前正逐渐被视为独立的心血管疾病危险因素[4]。胱抑素C在这些结缔组织疾病中表达水平如何？是否与心脏损伤相关？目前不得而知，本文试图揭示胱抑素C与结缔组织疾病心血管风险之间的关联。

1 胱抑素C介绍

胱抑素C属于内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是一种低分子量、非糖基化的碱性蛋白质，转录、表达于有核细胞。胱抑素C是一种分泌型蛋白，广泛存在于各种有核细胞及体液之中，如脑脊液、血液、尿液、唾液以及精液。其基本功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶的活性，此外，它也广泛参与了炎症的多个过程之中[5]。

胱抑素C的浓度比较稳定，主要在肾小管上皮细胞降解，其浓度由肾小球滤过能力决定。目前已知影响胱抑素C水平的因素主要是年龄、人种、糖皮质激素的使用、C反应蛋白、白蛋白、白细胞以及甲状腺激素[5]。从这些因素也能看出：除内源性因素外，胱抑素C与炎症息息相关。

2 胱抑素C与心血管风险

在心脏中，胱抑素C可能仅表达于心肌细胞。在病理状态下，胱抑素C从细胞中释放，调节炎症细胞释放组织蛋白酶发挥生物学作用[6]。

大量研究发现胱抑素C与心血管危险因素诸如年龄、高血压、糖尿病、炎症以及代谢综合征相关[7]。进一步的研究发现胱抑素C与动脉粥样硬化相关，具体表现为动脉粥样硬化斑块中胱抑素C含量减少而非增高，但该结果与其他的众多临床研究结果并不一致，可能表明胱抑素C并非独立影响动脉硬化，胱抑素C与组织蛋白酶系统失衡可能是动脉粥样硬化的机制之一[8-9]。

一些研究阐述了胱抑素C与心血管疾病的关系。如Lee等[10]发现高水平的胱抑素C与高风险心血管人群中心肌梗死、卒中、心绞痛的发生密切相关，这与Bi等[11]研究结果基本一致。进一步的研究[2]则发现高胱抑素C水平可预测可疑冠心病人群中的不良事件如全因死亡、心脏死亡以及大血管死亡，且该结果独立于肾功能之外。

2016年，一项关于胱抑素C与心血管风险的大规模队列研究公布了结果[12]：胱抑素C与冠心病、缺血性卒中及心力衰竭有关；胱抑素C水平下降与rs91119等位基因密切相关，此现象解释了不同的观察性研究中结果差异的2.8%，然而，该研究并不支持胱抑素C与这些心血管事件的因果关系。因此，降低胱抑素C水平的药物对于预防冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭可能是无效的。然而，该研究也存在一些缺陷，首先，研究选取的队列存在异质性，此外，多因素分析中仍然存在未被校正的一些因素，如肾功能、甲状腺功能。

总之，胱抑素C与诸多心血管疾病有关已属定论，但胱抑素C水平或高或低，与这些疾病是否存在因果关系，目前尚存疑虑，疾病状态不同，以上二者情况或有不同。

3 胱抑素C与结缔组织疾病心血管风险

在过去的几十年中，结缔组织疾病的心血管风险常被忽略，最近10余年，结缔组织疾病合并心血管病变才逐渐被重视。如类风湿关节炎，与糖尿病一样，被视为冠心病的等危症[4]。其他一些结缔组织疾病的心血管风险也远较普通人高，其心血管死因常占全因死亡中首位或次位的地位[13]。

动脉粥样硬化、冠心病以及心力衰竭是结缔组织疾病最常见的显性心血管表现[14]。在普通人群中，胱抑素C与这些心血管病密切相关，那么，在结缔组织疾病中，胱抑素C又扮演何种角色呢？

胱抑素C可能反映结缔组织疾病的肾脏功能。首先，其浓度在系统性红斑狼疮、系统性硬化病以及类风湿关节炎患者中是升高的[15-18]；其次，在狼疮肾炎中，胱抑素C与狼疮肾的活检等级也密切相关[19-20]。然而，也有研究认为胱抑素C并不能反映结缔组织疾病肾功能，原因在于对于结缔组织疾病而言，其本身就是一个慢性炎症的疾病状态，这种慢性炎症同时也影响了对肾功能的评估[21]。

总体来看，在结缔组织疾病中，胱抑素C与肾功能某些指标具有一致性，这个结果与普通人群中的研究结论是一致的，然而，胱抑素C是否可用于评估结缔组织疾病肾功能尚需要大样本高质量试验证实。

大部分研究发现结缔组织疾病患者胱抑素C与动脉粥样硬化并无关联[22-24]。Garcia-Garcia等[22]的一项横断面研究发现系统性红斑狼疮患者胱抑素C与动脉压、代谢综合征、高三酰甘油血症、动脉粥样硬化等相关，然而，当排除了肾功能受损的患者进行亚组分析时，胱抑素C与传统的心血管危险因素以及亚临床的动脉粥样硬化无关。进一步的研究得出了类似的结果：胱抑素C与肿瘤坏死因子、血沉、白介素-6等相关，但与冠状动脉钙化积分无关[23]。Lertnawapan等[24]的研究与之有相似之处，同样认为胱抑素C与炎症分子相关，且与冠状动脉钙化积分相关，然而，校正炎症因子以及Frimingham评分之后，胱抑素C与冠状动脉钙化无关。

这些研究可能提示：(1)胱抑素C可能并不独立影响结缔组织疾病的动脉粥样硬化，它对动脉粥样硬化的作用或许通过肾功能得以实现；(2)炎症在结缔组织疾病合并动脉粥样硬化中作用重要，胱抑素C对动脉粥样硬化的作用可能实质上是炎症的作用。

截止目前为止，很少有研究针对结缔组织疾病患者胱抑素C与心血管事件如心力衰竭、冠心病以及卒中的分析。Akkus等[25]发现胱抑素C与肺动脉收缩压以及右心室舒张功能的多个指标密切相关，提示胱抑素C可能提示系统性硬化病右心室功能不全。

胱抑素C与结缔组织疾病心血管风险的研究多为单中心、病例对照研究，样本量普遍不大，研究质量也不高，研究结果需慎重看待；另外，研究中一些影响胱抑素C的因素也未校正，也难以推导二者的因果关系。值得注意的是，结缔组织疾病属慢性炎症性疾病，其心脏病变机制与一般心血管病的发病机制差异较大，因此，胱抑素C在这两类疾病中表达情况也应该有差异，这也是以后需要详细探讨的地方。

总之，同普通罹患心血管病人群类似，胱抑素C水平在结缔组织疾病中是增高的，然而胱抑素C与结缔组织疾病中的心血管风险的关联尚不清楚，期待高质量的研究证实。