心房颤动与血清尿酸水平的相关性研究进展

陈月 综述 夏云龙 审校

(大连医科大学附属第一医院，辽宁大连116000)

心房颤动是一种临床最常见的心律失常，其可导致脑卒中、外周血栓栓塞及心力衰竭等并发症，由于其高的致残率和致死率，心房颤动已成为世界性的健康问题。近年来多项研究表明血清尿酸水平升高与心房颤动的发生、维持和复发以及心房颤动相关血栓密切相关，尿酸可能通过参与氧化应激和炎症反应进而引起心房颤动持续发展。现就血清尿酸水平与心房颤动的相关性及可能机制的研究进展做一综述。

1 血清尿酸水平与心房颤动发生风险

尿酸作为嘌呤代谢的终产物，早在20世纪就受到广泛关注，大量的流行病学研究报道了血清尿酸与各种疾病存在相关性，包括高血压病、冠心病、代谢综合征、脑血管疾病和慢性肾脏病等。并且有研究显示这种关系在心血管疾病高危人群和女性当中更明显。近年来多项研究表明血清尿酸水平升高是心房颤动发生、维持和复发的独立危险因素。ARIC队列研究显示，15 382例无心房颤动的一般人群在随访16.8年中，1 085例新发心房颤动，多因素Cox回归分析提示血清尿酸水平升高是新发心房颤动的独立预测因素(HR=1.16，95%CI1.06～1.26，P<0.01)；且这种关系在女性和黑人中更加明显[1]。

一项日本的研究也得出了相似的结论，在纳入的7 155例住院患者中，心房颤动的发生率为15.8%，并且男性平均尿酸水平高于女性，经校正多种心血管危险因素后,结果显示血清高尿酸水平是女性患者发生心房颤动的独立危险因素，但在男性患者中这种关系却不明显[2]。两项研究均提示尿酸水平升高与心房颤动的相关性可能存在性别和种族差异。另有研究评价了一般人群中，血清尿酸水平与心房颤动发生的相关关系，共纳入8 937例参与者，其中合并心房颤动者53例(0.6%)，多因素回归分析结果表明高尿酸血症是心房颤动发生的独立危险因素(OR=2.223,95%CI1.132～4.364，P=0.02)，这种关系在女性中尤为明显，而在男性中则无统计学差异。这种性别的差异可能与绝经妇女尿酸水平骤升相关[3]。而另一项以中国某社区为基础、纳入139例心房颤动患者的研究却得出了相反的结论，高尿酸血症作为心房颤动独立危险因素的这种相关关系仅表现在男性中(OR=2.55，95%CI1.38～4.71，P=0.003)[4]。这种差异可能与心房颤动的低发生率和地域相关。可见，血清尿酸水平增高与心房颤动的发生存在明显相关性，但这种关系是否有种族和性别的差异需更大样本量的随访研究证实。

在一些患有特定疾病的人群中，血清尿酸水平升高与心房颤动也存在相关性。一项纳入16 681例慢性心力衰竭患者的研究显示，经校正一些临床相关危险因素后，血清尿酸水平升高者，心房颤动发生风险显著增加(HR=1.084,95%CI1.017～1.144,P<0.001)[5]。另一项纳入363例慢性心力衰竭患者的研究也得出了相似的结论(OR=1.27，95%CI1.06～1.52，P=0.01)[6]。一项评价在高血压患者中，血清尿酸水平与心房颤动相关关系的研究显示，高血压合并心房颤动患者血清尿酸水平明显高于高血压不伴心房颤动患者，经多因素logistic回归分析提示血清尿酸水平升高与高血压病患者发生心房颤动明显相关(OR=1.008，95%CI1.003～1.013，P=0.002)[7]。还有研究评价了在2型糖尿病患者中血清水平与心房颤动发生的相关关系，排除伴冠心病和心力衰竭患者后，最终纳入400例不伴心房颤动的糖尿病患者，在随访10年中，心房颤动的发生率为10.5%。无论血清尿酸作为连续性变量或者二分类变量都显示血清尿酸水平升高与心房颤动发生显著相关，提示在2型糖尿病患者中，血清高尿酸水平是发生心房颤动的独立危险因素[8]。此外，Wan等[9]发现,血清尿酸水平还是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者发生心房颤动的独立危险因素。

2 血清尿酸水平与心房颤动术后复发相关

血清尿酸水平与心房颤动的复发也存在相关关系，一项纳入330例射频导管消融术后的阵发性心房颤动患者的研究显示，经术后随访9个月，术前血清尿酸水平较高者，术后心房颤动的复发率也升高，提示血清尿酸水平升高显著增加心房颤动术后复发风险(HR=1.613，95%CI1.601～1.625，P=0.014)[10]。随后的一项前瞻性研究纳入了363例冷冻射频导管消融术后的心房颤动患者，术后平均随访19个月，分析了术前血清尿酸水平与心房颤动复发的相关关系，也提示术前血清尿酸水平升高是心房颤动复发的独立预测因素[11]。最近的一项meta分析纳入了7篇血尿酸与心房颤动相关研究的文章，共包括146 792例参与者，5篇关于新发心房颤动的汇总分析显示心房颤动患者血清尿酸水平明显高于非心房颤动患者(RR=1.66，95%CI1.22～2.26，P=0.001，I2=79.7%)；2篇关于射频导管消融术后心房颤动复发的分析显示高尿酸血症增加心房颤动复发的风险(RR=2.07，95%CI1.61～2.67，P<0.001，I2=0%)[12]。另有一项meta分析纳入了4篇队列研究的文章，共包括1 298例参与者，结果并未提示血清尿酸水平与心房颤动射频导管消融术后复发存在相关关系；但该meta分析仅纳入4篇相关研究，样本相对较少，且心房颤动类型、心房颤动射频导管消融技术以及术后随访时间均对结果有影响[13]。因此，未来还需更大样本量的前瞻性队列研究来证实血清尿酸水平与心房颤动术后复发的相关性。

3 血清尿酸水平与心房颤动血栓栓塞风险

血清尿酸水平升高不仅是心房颤动发生的独立危险因素，其还与心房颤动相关卒中和心房颤动患者左房血栓形成密切相关。一项关于心房颤动患者高尿酸血症与脑卒中关系的研究显示，在平均随访3年中，14.7%的心房颤动患者发生缺血性脑卒中，校正CHA2DS2-VASc评分和其他心血管危险因素后，高尿酸血症是心房颤动患者发生缺血性卒中的独立预测因素(HR=1.280，95%CI1.121～1.462)；这种关系在CHA2DS2-VASc评分为0分时最明显(HR=7.491，95%CI1.764～31.813)，而在CHA2DS2-VASc评分高于4分时，高尿酸血症不能预测心房颤动缺血性脑卒中发生风险[14-15]。提示血清尿酸水平有助于CHA2DS2-VASc评分低的心房颤动患者的血栓栓塞风险评估。另有一项回顾性研究显示，在纳入的1 359例心房颤动患者中，61例(4.5%)行经食管心脏超声提示存在左房血栓，且伴左房血栓患者的血清尿酸水平明显高于无左房血栓者，研究结果表明伴高尿酸血症的心房颤动患者左房血栓的发生率明显高于正常血清尿酸水平的心房颤动患者，提示高尿酸是心房颤动患者左房血栓形成的独立危险因素(OR=1.004，95%CI1.000～1.00，P=0.028)[16]。

4 血清尿酸水平与心房颤动发生相关机制

心房颤动的发生依赖于心房的结构和电生理重构。虽然心房重构的病理生理学机制目前尚未完全明确，但近年来研究表明，氧化应激与炎症反应参与心房颤动的发生、维持和复发。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，其由黄嘌呤氧化酶的催化产生，因此尿酸水平的升高反映黄嘌呤氧化酶的活性增强。黄嘌呤氧化酶参与氧自由基的形成，高活性的黄嘌呤氧化酶促使更多氧自由基产生，引起氧化应激，进而产生大量的活性氧族，过多的活性氧族可引起心肌细胞基因损伤、肥大及纤维化，甚至细胞凋亡[17]。此外，一项纳入306例心房颤动射频导管消融术后患者的研究显示，阵发性心房颤动的复发也与氧化应激有明显相关性[18]。尿酸还通过引起炎症因子释放(如IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子等)[19-20]和局部肾素-血管紧张素系统异常激活[21]参与炎症反应；心肌细胞肾素-血管紧张素系统的上调引起血管紧张素Ⅱ增加，血管紧张素Ⅱ介导JAK/STAT信号通路作用于心房肌，导致心肌细胞纤维化，引起心房结构重构[22]。此外，过高的血管紧张素Ⅱ还可引起内皮损伤，导致产生大量活性氧族，进而引起氧化应激[23]。同时氧化应激又可促进蛋白激酶途径和核因子κB活化，进而导致更多的炎症因子产生[19]。由此可见，炎症反应和氧化应激相互促进，形成一个恶性循环，导致心房颤动持续发展。另外，尿酸还是许多疾病如高血压病、冠心病、代谢综合征和慢性肾脏病的血浆标志物。而这些疾病都与心房颤动的发生相关，因此，血清尿酸与心房颤动的这种关系也可能是通过增加心房颤动的其他危险因素，进而促进心房颤动的发生、维持和复发。

5 结语

血清尿酸水平升高是心房颤动发生、维持的独立危险因素，但其是否存在种族和性别差异目前尚无定论。且高尿酸血症对心房颤动患者血栓栓塞、左房血栓形成以及射频导管消融术后复发产生影响。血清尿酸水平和心房颤动的这种独立关系可能与氧化应激和炎症反应相关，近来许多研究的焦点已经从抗心律失常治疗(下游治疗)转向抗炎和抗氧化应激治疗(上游治疗)。虽然目前针对心房颤动的上游治疗仍有争议，但降尿酸药物用于心房颤动的预防将成为未来研究方向之一。