经导管主动脉瓣植入术的研究进展

2018-02-14贾圣琪综述裴汉军审校

心血管病学进展 2018年5期

贾圣琪综述裴汉军审校

(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内科，内蒙古包头014010)

主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)是一种渐进性疾病，随着年龄的增长其发生率逐渐增加。由于传统的外科手术创伤较大、风险高，很多患者因高龄、左心室功能差、存在各种严重的合并症，或者恐惧外科手术而放弃外科治疗。经导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)经过十余年的发展，目前该技术已逐渐成熟并在世界范围开展。现综述近年来TAVR的研究进展。

1 AS的流行病学

1.1 AS的发生率

AS的发病率因不同时代、不同国家的发展情况而有所不同，但总体发病率的逐年走高令人担忧[1]。欧美相关统计显示，AS的发病率与年龄呈现正相关[2]，65岁以上的欧美人群中25%患有主动脉瓣硬化，约1/6的主动脉瓣硬化最终进展为AS，75岁以上人群AS发病率超过4%[3]。中国的相关研究与国外的结论相似，50～59岁人群发病率为0.2%，75岁以上老年人总发病率为2.8%，而80～90岁老年人发病率则为9.8%。

1.2 AS的预后

主动脉瓣前向血流速度是反映AS程度的敏感指标。主动脉瓣射流速度越快提示瓣膜狭窄越严重，患者的远期生存率越低。有研究表明，根据经主动脉瓣最大流速将患者分为轻度(最大流速<3.0 m/s)、中度(3.0～4.0 m/s)、重度(>4.0 m/s)三组，随访结果表明，随着时间的推移，患者AS越严重，主动脉瓣射流速度越快，远期生存率越低，重度AS患者的3年预期生存率约为10%。

2 TAVR的临床研究

对AS尚缺乏有效的药物治疗手段。欧美一项研究表明，长期服用辛伐他汀或瑞舒伐他汀对降低主动脉瓣膜狭窄患者的瓣膜事件、心脏猝死，以及提高生存率有帮助，但效果并不显著[4-5]。

AS的治疗目的主要是解决瓣膜的机械功能障碍。目前相对有效的治疗措施有两种，即：外科手术治疗和介入治疗。虽然外科手术仍旧是AS治疗的主要手段，但随着近年来经皮主动脉瓣介入治疗技术日益成熟，其治疗效果较前有了显著提升，适应证也越来越广泛。

2014年，美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)公布的1年随访结果表明，TAVR的全因死亡率较外科手术主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)更低(14.2% vs 19.1%)，TAVR的优势逐渐显现[6]。

PARTNER 1试验研究在2015年ACC年会公布。会上，PARTNER 1研究结果公布成为全场焦点，其选取了部分重度主动脉狭窄高危组患者群体进行研究。该研究分为PARTNER A、B两个部分，其中PARTNER 1A研究选取了胸外科医师协会评分(Society of Thoracic Surgeons score，STS评分)>10%和外科手术死亡风险评分>15%的患者群体；PARTNER 1B试验则选取了外科手术存在禁忌证患者群体。通过电脑生成的随机序列，分别将研究对象分为接受SAVR组及接受TAVR治疗组，并采取相应的治疗措施，比较其术后的全因死亡率。TAVR组可选用经股动脉入路或经心尖入路，术中采用了以牛心包为材料的SAPIEN生物瓣膜。

术后随访5年，结果表明，对高危的AS患者，TAVR和SAVR相比，5年全因死亡率无显著差别(69.8% vs 69.3%)；对存在外科手术禁忌的高危AS患者，TAVR与药物治疗相比可显著降低AS患者的全因死亡率(93.6% vs 71.8%)。因此，PARTNER 1A研究的结论是，对于外科手术高危的患者，TAVR不劣于SAVR;而PARTNER 1B研究的结论是，对于外科手术禁忌的患者，TAVR优于保守治疗。总体来看，对SAVR存在高危风险的患者，TAVR可显著提高远期生存率，可作为高危患者的优选治疗方案。近期，经过对PARTNER 1研究的进一步分析发现，在合并左心功能不全的患者中，相比经心尖入路的TAVR治疗，经股动脉入路的TAVR可能是更好的选择[7]。

基于PARTNER 1试验研究，TAVR已被列入高风险以及无法接受外科手术治疗的严重AS患者的治疗策略中；但是与TAVR有关的多种术后并发症依然限制着治疗群体的适用范围。PARTNER 2系列研究应运而生[8]。

PARTNER 2研究设计的主要目的是，通过评估患者术后30 d的相关临床指标及心脏超声检查结果，判断使用新一代SAPIEN 3设备的TAVR是否可以替代中高危患者的外科手术治疗。PARTNER 2研究将使用了新一代设备进行TAVR的病例与SAVR的病例进行了比较，TAVR手术组根据术中入路的不同，分为经股动脉入路组及经胸入路组，由此将各组患者进行分层。该研究既包括了STS评分>8%的(手术高风险/不可接受手术)的患者群体组，也包括了STS评分不低于4%且STS评分<8%的(中度风险)患者组，其中高风险组患者583例，中度风险组患者1 076例。术后随访评价患者的临床事件转归。

PARTNER 2A研究在PARTNER 2系列研究中尤其引人瞩目。该研究共纳入2 032例具有严重症状的中高危AS患者(STS评分>4%)，按血管入路不同，分为经股动脉路径组(1 550例)和经心尖路径/主动脉路径组(482例)。各组患者再以1∶1比例随机分至TAVR组或SAVR组，两组间的基线资料数据均无显著统计学差异。主要终点事件为2年全因死亡及致残性卒中。

在2016年美国ACC年会上，公布了PARTNER 2系列研究结果。PARTNER 2 系列研究表明：在主要终点事件方面，TAVR患者术后全因死亡率和致残性卒中方面显著低于SAVR[9]。针对可同时选择TAVR或SAVR的患者亚组分析发现，TAVR组的术后全因死亡或卒中概率也显著低于SAVR组[9]。未经调整的时间事件分析也显示TAVR术具有较低的全因死亡率[10]。需特别指出的是，PARTNER 2A研究的结果公布无疑为TAVR中应用SAPIEN XT瓣膜提供了有利证据，其结果显示：(1)使用SAPIEN XT瓣膜的TAVR不劣于SAVR治疗；(2)在经股动脉途径的TAVR亚组中(76%)，使用SAPIEN XT瓣膜的TAVR与SAVR比较，其全因死亡率或致残性卒中率显著减少。

当前，SAVR仍是手术风险低危的AS患者的主要治疗策略，对于外科手术高风险的AS患者群体，TAVR作为SAVR的替代手术正在广泛应用于临床治疗。而TAVR对于中危患者治疗的安全性及有效性依旧是相关学者的关注焦点之一。对于AS外科手术中危组患者，相关的研究依然在进行，近期公布的SURTAVI研究就是关于AS外科手术中危患者TAVR安全性和有效性的研究。

2017年3月17日，第66届美国心脏病学学会年会在华盛顿召开，SURTAVI研究的揭晓成为会议的热点。SURTAVI为一项前瞻性、多中心、随机临床试验，该研究内容为：在重度AS患者中，选取外科手术风险中危组患者为研究群体，分别应用自膨式瓣膜行TAVR或SAVR进行治疗，比较在该研究群体中两种治疗手段的安全性和有效性。其采用贝叶斯统计方法，主要终点是术后24个月的全因死亡及致残性卒中的复合终点。SURTAVI研究证实：对于外科手术中危组AS患者，应用自膨式瓣膜行TAVR，在随访2年的有效性终点方面(全因死亡及致残性卒中的复合终点)，不亚于传统的SAVR。SURTAVI研究结果的公布，为TAVR在中危手术风险患者中的应用进一步积累了证据。

综上所述，TAVR的安全性和有效性已经大大改善，治疗适应证也大大拓展。与先前外科手术治疗为主导的时代相比，如今TAVR的可选空间更大，甚至在某些方面TAVR已显露明显的优势。

3 目前TAVR存在的问题

尽管TAVR技术日臻成熟，但仍存在一些不可忽视的问题，如血管并发症、术后卒中、术后瓣周漏、术后心电传导异常和人工瓣膜的耐久性问题等。

3.1 TAVR的血管并发症

TAVR过程中，鞘管外径与股动脉内径的比值，是造成入径血管壁损伤的重要指标，该指标和血管并发症的发生率及术后30 d死亡率显著相关。以1.05为界，比值>1.05时血管并发症的发生率为30.9%，术后30 d死亡率为18.2%；而比值<1.05时血管并发症的发生率为6.9%，术后30 d死亡率为4.2%。因此，依据股动脉直径选择合适的鞘管直径是避免血管并发症的关键[11]。

近期的研究及临床实践证实，14 F鞘管能够在性能需求和降低血管并发症方面得到兼容，该型号鞘管不但可尽可能降低血管损伤，同时又能基本满足手术需要(29 mm瓣膜需要16 F)。在目前的TAVR术中已经广泛应用。

TAVR术中及术后的操作也是避免血管并发症的关键。以下几点值得注意：(1)务必注意导丝行进中对血管壁的损伤；(2)术中选用2 F的穿刺针头，需在血管造影成像及导丝的引导下进行操作；(3)术中需用血管造影来确认血管入路在股动脉分支点之上；(4)使用2～3个血管缝合器；(5)氯吡格雷应在TAVR术后使用，而非术前使用；(6)导管鞘插入后，应常规使用肝素抗凝，用量为60 U/kg；(7)维持活化的全血凝固时间>250 s。

血管并发症的发生与瓣膜的选择也有一定的相关性。选择不同型号的瓣膜，其发生血管并发症的概率也各不相同，新一代瓣膜总体优于早期瓣膜[12]。不同瓣膜品牌比较发现，SAPIEN 3系列瓣膜的血管并发症更少[13-14]。

3.2 TAVR术后卒中

早期研究发现，与外科手术瓣膜置换相比，经导管瓣膜置换术会增加术后卒中的风险[15]。TAVR术后30 d卒中发生率为3.8%，1年卒中发生率为5.1%；而外科手术的卒中率术后30 d为2.1%，术后1年为2.4%。从长期来看，68%～100%的TAVR患者可能发生脑卒中，部分患者发生多发脑梗死。由此，患者将来的死亡风险、痴呆风险以及认知能力下降风险均显著增加。

随着介入技术以及TAVR器械的进步，TAVR术后卒中得到了有效控制，与外科手术相比逐渐显现优势。最新CoreValve瓣膜研究表明，术后1～2个月，外科手术的术后卒中率较低(3.1% vs 3.9%)；术后3个月时，二者的术后卒中率相当；而3～12个月时，外科手术的卒中发生率高于TAVR(7.0% vs 5.8%)[6]。其他品牌瓣膜的研究发现，甚至TAVR术后30 d的卒中发生率也低于外科手术治疗。

但是，ACC 2017公布数据显示，TAVR组的亚临床小叶血栓发生率高于SAVR组(13.4% vs 3.6%)。发生小叶血栓者，TAVR组发生短暂性脑缺血发作者显著增多(5.7% vs 0.9%，P=0.000 5)，卒中及短暂性脑缺血发作复合终点事件的概率也更高(10.4% vs 3.4%，P=0.001)。

因此，对于TAVR的术后血栓栓塞风险，目前尚存在争议。如何减少、避免术后血栓形成，降低术后卒中事件，仍旧是TAVR的热门研究方向。抗凝治疗有一定的保护作用，但是双抗治疗没有达到类似效果。加州圣罗莎双滤网脑保护系统(Claret dual-filter cerebral protection systems)初步结果显示可减少TAVR术后脑卒中的梗死灶数量以及梗死面积。

3.3 TAVR的术后瓣周漏

TAVR术后瓣周漏也是TAVR常见并发症之一。PARTNER研究对Edwards SAPIEN 瓣膜的瓣周漏情况进行了分析，按其术后瓣周漏的严重程度分为，无瓣周漏组、轻度瓣周漏组和中-重度瓣周漏组。比较发现，术后发生瓣周漏显著增加患者的术后再住院率和死亡率。术后12个月时，中-重度组患者最高，再住院率为31.3%、死亡率为35.1%；轻度组居中，再住院率为23%、死亡率为22.2%；而无瓣周漏组最低，再住院率为14.4%、死亡率为15.9%[16]。

反流指数[反流指数=(舒张压-左室舒张末期压力)/收缩压]能更为客观地评价TAVR术后瓣周漏的反流程度。术后反流指数<25的患者，其术后1年死亡率为46%，而反流指数≥25的患者，其术后1年的死亡率为16.7%。

针对术后瓣周漏，除了器械改进外，人们也研究了其他相关因素的作用。植入深度、瓣膜尺寸过小和冠状动脉钙化评分是发生术后瓣周漏的主要影响因素[17]。随访数据表明，目前严重瓣周漏的发生<4%，较前已经有了很大减少。

3.4 TAVR的术后心脏传导阻滞

TAVR的术后新发左束支传导阻滞(LBBB)以及永久起搏器植入仍旧是最常见的TAVR术后并发症[18-20]。

TAVR后植入永久起搏器的概率随时间延长而增加。对合并术后新发LBBB的患者，其术后更有可能安装永久起搏器[21]。PARTNER研究也有类似发现，即随着出院后时间的延长，TAVR患者安装永久起搏器的概率逐渐增加，而出院时存在LBBB的患者安装起搏器的概率明显增高[22]。

虽然不同人造瓣膜均存在TAVR后永久起搏器植入的风险(13.1%～17%)，但不同瓣膜产品TAVR后安装永久起搏器的概率可能存在差异，其中美敦力CoreValve瓣膜25%～28%、爱德华 SAPIEN XT瓣膜6%。似乎SAPIEN系列瓣膜在此方面更为出色。

TAVR后新发LBBB可能是一过性的，有30%～50%可能在出院前消失，也可能是持续性的。新型TAVR器械并没有明显减少LBBB的发生。

因此，对于避免TAVR后LBBB和高度房室传导阻滞以及术后永久起搏器的植入，目前仍没有很显著的突破。根据患者情况选择合适的心脏瓣膜可能降低该并发症的发生率。

3.5 TAVR的术后耐久性

TAVR的术后耐久性也是评价其治疗效果的关键。术后耐久性可从术后瓣膜面积的变化以及术后瓣膜血栓情况两个方面做出评价。

PARTNER研究显示，瓣膜置换术后1年内，人工瓣膜存在自膨胀的过程，SAVR患者瓣膜面积从基线时的0.6 cm2水平，增加到1.4 cm2，TAVR患者瓣膜面积从基线时的0.7 cm2水平，增加到1.6 cm2；术后1～2年期间，瓣膜面积有轻微膨胀，SAVR患者增加0.1 cm2，达到1.5 cm2，TAVR患者瓣膜面积稳定不变；术后2～5年，两组患者瓣膜面积均不再变化。TAVR患者组，术后瓣膜自膨胀效果好，瓣膜面积波动较小，在瓣膜稳定性及降低瓣膜反流上存在优势。

植入的人工主动脉瓣膜存在瓣膜血栓形成的风险，而血栓形成会大大减低TAVR的耐久性，并且部分血栓脱落会导致卒中。不同研究报告的术后瓣叶血栓形成的概率不同，PORTICO IDE研究中此概率为40%，RESOLVE and SAVORY注册中此概率为13%[23]。临床研究证实，使用华法林可明显减少TAVR术后瓣膜血栓形成的风险。