血清淀粉样蛋白A与肿瘤相关性研究进展

李保林 综述，王 猛，于丹军 审校

(河北省秦皇岛市第一医院检验科 066000)

肿瘤以其发病率高、起病隐匿、病情进展迅速等特点，给临床诊疗带来了极大的困难，是严重危害人类健康的疾病之一。虽然肿瘤的相关研究及诊疗手段不断提高，肿瘤的确切发病机制尚未充分阐明。筛查反映肿瘤早期状态及疾病进程的生物标志物仍是当前研究热点之一。血清淀粉样蛋白A(SAA)是急性时相反应蛋白的一种，主要应用于感染性疾病的诊断、活动度评估及疗效观察。近些年，随着对SAA与肿瘤相关研究的不断深入，发现SAA与肿瘤的浸润程度、转移及复发等具有相关性。SAA可能成为肿瘤筛查及病情监测的候选的生物标志物。本文就近年来国内外SAA与肿瘤的相关研究进展进行综述。

1 SAA的相关概述

1.1SAA的结构组成 人类编码SAA的基因位于染色体11p15.1，长度约150 kb，由4个外显子和3个内含子组成。SAA主要有4种不同的编码基因，其中SSA1和SSA2编码的核苷酸序列、表达方式及编码产物均具有很大的同源性，即通常的急性期SAA(A-SSA)；SSA3为假基因，不参与编码蛋白质产物；SSA4编码组成型SAA(C-SSA)，其血清学表达比较稳定。参与疾病反应过程的主要为A-SSA，是一个由104个氨基酸组成，相对分子质量为1.2×104的蛋白质，而C-SSA由112个氨基酸组成[1]。

1.2SAA的合成代谢 肝脏是合成及分泌SAA的主要组织器官。在机体内SAA以少量形式存在，发挥其正常的生理调控机制。SAA与高密度脂蛋白(HDL)具有较高的亲和力，其可以与HDL形成SAA/HDL复合体，充当载脂蛋白参与机体的炎症调控机制[2]。SAA的半衰期较短，当机体受到炎症、感染及损伤等刺激后，随着机体中白细胞介素-1、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α等相应细胞因子表达增加，迅速引起机体SAA的高表达状态，而疾病恢复后SAA表达明显降低。当SAA的合成增加及代谢途径受阻时，SAA在机体的表达水平即可显著增加。

2 SAA与肿瘤的研究

2.1SAA与消化系统肿瘤

2.1.1胃癌 SUBBANNAYYA等[3]通过同位素相对标记和绝对定量技术对胃腺癌患者的血清差异表达蛋白质筛选发现，胃腺癌患者血清中SSA1表达显著上调。WANG等[4]研究证实胃腺癌患者SAA水平是健康对照者的3.7倍，发生远处转移时SAA水平明显高于未远处转移组，SAA有助于鉴别胃腺癌是否发生了远处转移(AUC=0.768)。KWON等[5]研究证实胃腺癌患者术前血清SAA水平与肿瘤的浸润程度、淋巴结转移和临床分期相关，单因素分析显示SSA与胃腺癌患者的无病生存期和总生存期相关，多因素分析发现SSA是胃腺癌患者总生存期的独立危险因素[风险比(HR)=3.39，P=0.045]。

2.1.2结直肠癌 DOWLING等[6]研究证实结直肠癌患者血清SAA水平显著高于对照组(P<0.01)，进展期结直肠癌患者SAA升高更明显，SAA对结直肠癌患者的鉴别诊断有较高统计效能(AUC=0.873)。TNM分期发现，T3～T4期结直肠癌患者SAA水平明显高于T1～T2期，N1～N2组明显高于N0组，M1组显著高于M0组[7]。TORIOLA等[8]研究证实大肠癌患者血清SAA表达明显增加，高水平SAA增加大肠癌的发病风险，而SAA对早期大肠癌诊断无预测价值。

2.1.3肝癌 杨海燕等[9]探讨SAA与肝癌关系的研究结果显示，肝癌组血清SAA表达均显著高于肝硬化组及健康对照组(P<0.01)；以甲胎蛋白水平对肝癌患者分层，肝癌患者SAA表达水平与甲胎蛋白无相关性(r=0.101，P>0.05)。NI等[10]研究证实肝细胞癌患者血清SAA水平显著高于良性肝损伤组，术前SAA水平与肝细胞癌患者肿瘤大小和巴塞罗那(BCLC)分期相关，单因素分析显示，高水平SAA肝细胞癌患者的无病生存期和总生存期均降低(P=0.001、0.03)，多因素分析显示，术前SAA水平是肝细胞癌患者总生存期的独立危险因素(HR=2.80,P=0.01)。SAA可能是肝细胞癌患者鉴别诊断及预后评估的较好的生物标志物。

2.1.4食管癌 MENG等[11]研究证实食管鳞状细胞癌患者术前SAA水平与肿瘤的浸润程度、淋巴结转移和临床分期相关，术前SAA低值组(≤8.18 mg/L)肿瘤患者的中位生存期较SAA高值组(>8.18 mg/L)明显延长(72个月vs. 20个月,P<0.001)，TNM分层分析，高水平SAA组与低水平SAA组患者的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期总生存期差异有统计学意义；Cox回归分析显示，术前SAA高水平是食管鳞状细胞癌预后的独立危险因素(HR=11.75,P<0.001)。WANG等[12]也曾研究证实血清SAA对于食管鳞状细胞癌总生存期的预后价值，高水平SAA组的Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ期患者的总生存期较低水平SAA组显著缩短。SAA可能在食管癌的临床预后评估中具有一定临床价值。

2.2SAA与呼吸系统肿瘤

2.2.1鼻咽癌 CHO等[13]通过蛋白质组学技术筛选出鼻咽癌患者血清SAA存在差异性表达，且其表达增加预示鼻咽癌的复发风险增加。相对于健康对照者，鼻咽癌患者血清SAA存在高表达，且转移时SAA水平明显高于未转移组[14]。SAA基因过表达可促进鼻咽癌CNE-2细胞的生长，低表达可促进其凋亡[15]。SAA可能是预测鼻咽癌发生转移及复发的较好的生物标志物。

2.2.2肺癌 SHIELS等[16]研究证实肺癌患者的炎性标志物SAA表达上调，高水平SAA与肺癌发病风险相关。王胜等[17]研究证实SAA表达水平与肺癌TNM分期相关，Ⅲb、Ⅳ期肺癌患者的SAA水平明显高于Ⅰ、Ⅱ期。肺癌转移时血清SAA水平显著高于未转移组[18]。在接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中发现SAA1与患者的总生存期有关，高水平SAA1的患者表现为总生存期缩短[19]。ZHAO等[20]研究证实SAA是非小细胞肺癌患者接受胸部放疗后总生存期和放射性肺炎的风险评估因素。近期开展的Meta分析进一步证实了SAA高水平与肺癌发生率相关，尤其是肺鳞状细胞癌[21]。

2.3SAA与泌尿生殖系统肿瘤

2.3.1卵巢癌 URIELI-SHOVAL等[22]探讨SAA在良恶性卵巢上皮细胞肿瘤中的表达情况，发现正常上皮细胞的SAA mRNA呈阴性表达，随着良性上皮细胞向转移性肿瘤进展，SAA mRNA的表达逐渐增加，卵巢癌患者血清中SAA水平明显增加，且与糖类抗原125和C反应蛋白水平显著相关。魏江霞等[23]探讨SAA与卵巢癌疾病进展的关系发现，SAA与卵巢癌的FIGO分期呈正相关，相对于Ⅰ期卵巢癌患者Ⅱ～Ⅳ期血清SAA水平显著增加。

2.3.2肾癌 RAMANKULOV等[24]研究证实相对于健康对照者，转移性肾癌患者的SAA表达明显增加，而局限性肾癌和健康对照组之间SAA水平无差异性，SSA可用于判断肾细胞癌的远处转移而非早期疾病状态。在评估SAA与转移性肾癌预后关系的研究中发现，SAA能够较好地评估转移性肾癌患者的无进展生存期及总生存期，SAA可用于患者的风险程度分层[25]。SAA可能是预测转移性肾细胞癌发生及转移的独立生物标志物。

2.3.3前列腺癌 DOWLING等[6]探讨血清SAA在前列腺疾病中的表达情况发现，前列腺癌患者血清SAA水平明显高于健康对照组，转移性前列腺癌较局限性前列腺癌患者SAA水平明显增加，前列腺良性增生与前列腺癌组无明显差异，血清SAA水平与前列腺特异抗原和Gleason评分无相关性。LE等[26]曾报道前列腺癌患者SAA表达增加，且SAA可能是前列腺癌是否发生骨转移的较好预测指标。

此外，也有学者研究证实宫颈癌患者的SAA表达水平明显高于宫颈良性病变组及健康对照组[27]。子宫内膜癌患者SAA水平明显高于子宫良性病变患者和健康对照组，SAA与CA125的联合检测明显提高了子宫内膜癌的诊断价值[28-29]。

3 小 结

目前，多项研究均报道了SAA与肿瘤的发病、转移及预后中的重要价值。然而，SAA在肿瘤中的作用机制尚且未充分阐明。可能机制如下：SAA通过激活肿瘤组织内含有CD11b+CD15+标志物的中性粒细胞，促进白细胞介素-10的表达，导致机体抗肿瘤效能的降低[30]；SAA调控血管生成和基质金属蛋白酶表达及通过影响肿瘤患者的高凝状态，进而促进肿瘤细胞增殖、生长浸润及远处转移[18,31-32]。机体肿瘤坏死因子诱导的核因子κB活化调节肿瘤患者SAA表达，进而促进肿瘤细胞增殖和迁移[33]。鉴于肿瘤本身的疾病特点，SAA与肿瘤单方面的研究尚且不能充分阐明其复杂的调控机制。相关基础及临床研究的多中心整合，将进一步揭示SAA在肿瘤的早期诊断、病情评估、疗效观察及预后判断中的重要临床价值。