血清高尿酸在心血管疾病中应用的研究进展

唐红霞 综述，贾克刚 审校

(泰达国际心血管病医院检验科，天津 300457)

心血管疾病(CVD)是全球病死的主要病因之一[1]。我国CVD在城乡居民的病死原因中居首位。最新调查报告显示，农村居民和城市居民的CVD病死率分别为295.63/100 000和261.99/100 000[2]。尿酸(UA)被认为是一种代谢指标，近年来大量关于高尿酸血症(HUA)与CVD的分析，尤其是干预性和前瞻性的临床研究发现，HUA是CVD的一个重要危险因子。尽管HUA对CVD的危险性影响是否具有独立性的问题仍存在争议，但两者之间的相关性已被国内外众多研究证实[3-4]。UA的检测方法准确快捷，同时是实验室常规生化的检测项目，如果能被早期发现并利用其在CVD治疗和预后中的作用，可减少CVD对健康的威胁，将具有重要的临床意义。现通过对最近几年内公布的研究成果进行分析,就血清UA水平和CVD之间的关系作一综述。

1 UA的生理代谢

UA是细胞嘌呤代谢的终产物。细胞内核酸和其他嘌呤类化合物，经代谢分解生成的嘌呤及食物中的嘌呤，经一系列酶的作用，生成黄嘌呤和次黄嘌呤，再经黄嘌呤氧化酶催化生成UA。机体UA来自内源性合成和食物，分别占80%和20%，随尿液和粪便排出体外，分别占2/3和1/3。健康者UA水平处于动态平衡状态，无论是生成过多或清除过低都可引起UA水平增高，导致HUA。UA在血中溶解度不高，当浓度高于其最大溶解饱和度416 μmol/L时，易从血液中析出结晶，形成沉淀。HUA是指正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹UA水平男性>420 μmol/L、女性>357 μmol/L。由UA排泄不良引起的HUA约占90%，与各种原因导致的肾小球滤过降低、肾小管排泌降低、肾小管重吸收增加、尿酸盐的析出结晶物在泌尿系统中沉淀有关；由于UA生成过多引起的HUA约占10%，与UA生成过中多种重要酶的功能异常有关，富嘌呤食物的摄入过量可能使UA生成增多，然而其影响较弱。

2 血清UA与CVD的关系

一般而言，较高的UA水平多见于男性，以及年龄较大、血压较高、胆固醇水平增加、身体质量指数更高的人群，这些因素也正是CVD的危险因素。ANDO等[5]研究显示UA水平较高者具有较高的血管炎性趋势，但并未显示UA水平升高会增加钙化的趋势。LI等[6]研究表明UA水平与血管斑块的脂质体积百分比呈正相关，与纤维化体积百分比呈负相关，所以降低UA水平可能是稳固血管斑块的方法之一，动脉粥样硬化的第一步往往是内皮损伤。张定国等[7]针对健康中年人的横断面研究显示，通过检测肱动脉的血管舒张功能，提示UA水平升高是血管内皮功能损伤的重要危险因素。

总之，UA水平的升高会对心血管系统的功能造成损伤。目前研究提示其机制：(1)UA的物理溶解度较低，HUA时UA易从血液中析出并沉积在血管壁上，直接对血管内膜造成损伤。(2)UA可参与炎性反应，UA水平升高，伴随的氧自由基生成也增加，在动脉粥样硬化的形成过程中发挥重要作用。(3)UA可以激活血小板，使其黏附、聚集，从而加速血栓形成。(4)UA能诱导血管内皮细胞的功能紊乱，从而使内皮素释放入血液循环增多，并能刺激血管平滑肌细胞的大量增生，进一步促进和加重CVD的发展。(5)由于UA具有抗氧化与促氧化的两重性，它能清除一些氧化产物，能抑制细胞外的超氧化物歧化酶降解，从而维持正常的血管内皮氧化还原态，有保护心血管的作用。这种抗氧化能力是通过代偿性的增高而实现的，高水平UA产生氧化作用，诱导低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化，最终加速斑块的形成。以铁、铜等高价态金属离子为主的局部微环境的改变，可使UA的抗氧化作用变为促氧化作用。(6)HUA常合并糖尿病、高血压、血脂代谢紊乱等疾病，UA可能通过这些因素来影响CVD的病变。

2.1血清UA与冠心病(CHD) HUA具有较高CVD风险的人群中比较常见，2007年一项纳入了722例40～89岁CHD患者的临床研究显示，CVD患者HUA患病率明显高于社区一般人群，且合并3种及以上心血管疾病危险因素(包括冠心病、糖尿病、高血压、血肌酐增高、高脂血症)比例明显高于非高尿酸血症者。该研究表明，HUA在CVD患者中发病率较高，HUA患者的CVD危险因素表现出群集性[8]。徐斯驰等[9]经过约7年的随访，采用Cox比例风险模型分析发现，HUA是高血压患者发生CHD的独立危险因子，尤其是女性患者。近年来一项研究将1 799例研究对象按UA水平分为4组，最高组病死率和CHD发病率分别是最低组的2.43倍和2.44倍[10]。因此，HUA会增加CHD发病风险及病情的不良发展。进一步的研究表明，随着冠状动脉病变支数的增多及病变程度的加深(Gensini评分和SYNTAX评分增高)，UA水平呈升高趋势[11-12]。陈永恒等[13]研究显示，血清UA水平与心功能呈负相关，与冠状动脉狭窄计分(CASS)呈正相关。王洁蕊等[14]研究结果与其一致，且经过12个月随访，发现308例CHD患者高UA组不良心血管事件发生率高于低UA组。

健康男性UA水平高于女性高，男性CHD发病率也高于女性，但绝经期后女性CHD发病率迅速增加，大量研究显示这与雌激素水平有关。董丽娜[15]研究显示仅在女性患者中，增高的UA水平与严重CHD(三支血管病变和/或左主支血管病变)相关。REZA等[16]分析老年患者,发现HUA与CHD在不同性别患者中均有相关性，且女性UA水平升高是CHD的独立危险因素，但对男性只能作为评估疾病严重程度的重要指标。张清云等[17]研究也表明女性有更强的HUA与CHD的关联性。EMINE等[18]研究表明女性绝经后UA水平升高与CHD发生率呈正相关，且与冠状动脉病变支数有关。提示HUA对不同性别CHD患者的动脉粥样硬化具有不同的影响。

目前也有学者提出UA究竟是CHD的独立危险因素？还是仅仅是CVD危险因素的一个间接性标志物？CHENG等[19]对北京市西山社区人群903例研究表明，单因素Logistic回归分析显示随UA水平升高冠状动脉钙化的风险增加，但多因素Logstic回归分析中UA与冠状动脉钙化无相关性(风险因子OR=0.92，95%CI：0.60～1.43，P=0.71)，推测北京市社区人群冠状动脉钙化率及钙化程度随UA水平升高而增加，但UA水平并非冠状动脉钙化的独立危险因素。由此可见，UA是否为CHD的独立危险因素还需进一步研究，特别是UA在CVD的病理、生理机制方面的研究。

2.2血清UA与心肌梗死 2014年一项样本量为96 258例人群的前瞻性队列研究经过6年随访，比较不同基线UA值的5组研究对象的急性心肌梗死(AMI)发病率，男性患者的基线UA升高可使AMI的发病风险增高[20]。一项纳入360例慢性肾衰竭(CRF)患者的研究表明，将UA水平升高的CRF患者作为实验组，UA水平正常的CRF患者作为阴性对照组，并选择同期入院的无肾功能损伤的HUA患者作为阳性对照组，检测心功能相关指标，记录发生AMI的例数[21]。结果显示实验组左心室舒张末期直径、左心室射血分数明显低于对照组，发生AMI的例数、ST段抬高程度、VAS评分、HAMA评分、HAMD评分均明显高于对照组，表明升高的UA水平会对心功能造成不同程度的损伤，是CRF导致AMI的危险因素。秦永刚[22]研究表明UA水平升高的AMI患者具有较低的左心室射血分数和较高的Killip分级，即心功能较差，肌钙蛋白I、肌酐、三酰甘油及较高的心房颤动发生率较高。王中良等[23]研究表明AMI患者血清UA水平升高,同时血清UA水平与心功能降低程度、心肌损伤程度呈正相关。

另外，检测UA水平对AMI的发展和预后具有一定的预测价值。赵欣等[24]分析显示ST段抬高型心肌梗死患者UA水平较高者，Killip分级≥3者比例较高，发生心力衰竭和院内病死的风险也更高。AMIN等[25]研究发现,KillipⅠ级的ST段抬高型心肌梗死患者1年内病死率可因HUA而增加，但在KillipⅡ～Ⅳ级患者中并未发现此规律。也有研究显示，临床观察期内HUA组的1级终点和2级终点(包括急性心力衰竭、恶性心律失常、心源性休克、心绞痛再入院、心力衰竭再入院)的发生率均高于正常UA组。提示抑制UA水平升高对老年AMI患者的预后较好，应高度重视合并HUA的AMI患者，并及早采取措施以防止不良事件的发生。

韩贤珍等[26]在AMI患者急诊行经皮冠状动脉介入治疗术882例患者，根据入院时血清UA水平分为2组，Ⅰ组正常UA(n=615)，Ⅱ组高UA(n=267)，观察2组临床特点和病死率,经Cox回归分析结果显示，血清UA高水平是住院时间(风险比：HR=1.147，95%CI：1.056～1.162，P=0.026)和30 d病死率(风险比：HR=1.103，95%CI：1.022～1.193，P=0.011)的独立影响因素,说明血清UA水平与AMI经皮冠状动脉介入治疗术后患者临床预后相关，HUA是AMI经皮冠状动脉介入治疗术后近期病死的独立预测因子。然而目前国内外尚未检索到关于UA在ST段抬高型心肌梗死与非ST段抬高型心肌梗死两者的差异性研究，也是许多学者关注的研究方向。

2.3血清UA与心力衰竭 近年来有研究表明UA与心功能分级、左心室射血分数、左心室舒张末期直径、B型尿钠肽水平、左心室后壁厚度、室间隔厚度、左心室房最大充盈比值等有关联。一项纳入了785例的老年CHD合并慢性心力衰竭患者的临床研究结果显示，UA水平显著升高者左心室射血分数显著下降，合并肾衰竭、房颤、贫血的比例显著增加，经Cox回归分析发现，UA独立地影响心力衰竭患者存活状态，可用于预测老年CHD合并慢性心力衰竭患者是否会发生心源性死亡。单瑞等[27]按纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级将280例慢性心力衰竭患者分为心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，并与同期心功能正常患者作对照，结果显示心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者血清UA均高于对照组(P<0.05)，且患者血清UA随心功能分级增高而增加(P<0.05),说明UA与心功能分级有关，可作为评估慢性心力衰竭患者病情严重程度及预后的指标。商卓等[28]研究表明，不同心功能分级的射血分数保留心力衰竭患者的UA水平、左心室射血分数、左心室舒张末期直径、左心室质量指数比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。将UA与B型尿钠肽、左心室最大充盈比值、左心室质量指数联合检测有可能较客观地衡量患者的心力衰竭严重程度,进而对射血分数保留心力衰竭患者进行预后评价，发挥指导治疗的作用。王彦斌等[29]研究表明通过检测心力衰竭患者住院期间的UA、钠离子，可预测出院30 d的病情(包括再入院和全因病死)。UA水平增高与心力衰竭及其预后具有一定的相关性，并且联合检测UA、B型尿钠肽等实验室指标对心力衰竭患者的预后评估具有重要意义。

由此可见，可以将降低UA的干预治疗作为重要靶点之一来改善心力衰竭患者心功能及其预后。2016年一项纳入了123例慢性心力衰竭患者的临床研究显示，患者接受降低UA治疗，包括低嘌呤饮食、控制钠摄入、控制体质量、碱化尿液及应用促尿酸排泄药，分别于治疗后1、2、3周及半年检测B型尿钠肽、左心室射血分数、左心室舒张末期直径等3项指标，发现其在同组之间比较，差异有统计学意义(P<0.05) ；在同一心功能级别对控制UA组与对照组之间进行比较，发现控制UA组在改善心室重构上有明显的优势。有研究结果表明，利用药物降低UA水平，还可以减弱伴HUA的心力衰竭患者机体的炎性反应，也使患者的心功能情况得到好转。

2.4血清UA与高血压 高血压是当今发病范围最广泛的疾病，是危害健康的主要疾病之一，很多高血压患者同时有HUA。NYMES等[30]研究报道，血清UA是高血压发生、发展的独立危险因素，Meta分析显示，UA每升高60 μmol/L，高血压发病的相对危险升高13%，在青年和女性群体中更加显著。贾先慧等[31]研究显示，未经治疗的高血压患者约25%～49%合并HUA，75%的恶性高血压合并HUA。

此外，UA水平与高血压的关系密切程度是随年龄的增长和高血压病程的延长而减弱。因此，UA可能更主要在年轻、早期发生、未经治疗、女性高血压的发生中起重要作用。有学者在原发性高血压与UA水平的相关性分析发现，UA高水平是高血压疾病的危险因素，风险因子高达1.544(95%CI:1.068～1.951)。同时国内外诸多学者的报道都显示血清高UA是高血压的独立危险因素，并在高血压患者的胰岛素抵抗、颈动脉粥样硬化及其他心血管病事件的发生、发展中起一定的促进作用。

2.5血清UA与心房颤动 近年来随着HUA与心血管疾病相关性的研究越来越深入，HUA与心律失常尤其是与心房颤动(房颤)之间的相关性引起研究者的重视。有学者进行一项基于大人口样本的前瞻性队列研究，入选6 308例受试者，患者平均随访10.8年，研究目的主要是为了调查在一个大样本的队列研究中，UA水平与心房颤动之间的联系，Cox回归分析结果显示，调整了心血管危险因素及伴随疾病等因素之后，不论性别，UA与心房颤动相关联，提示UA每增加91 mmol/L．心房颤动的发生率都会增加，女性风险比为1.40(95%CI：1.14～1.73)；男性风险比为1.17(95%CI：1.02～1.36)。UA水平最高的四分位数组与最低的四分位数组相比，女性发生心房颤动的风险增加了76% ，男性增加了49%。这项研究结果表明不论性别，UA水平增高与心房颤动发生风险增加有联系。徐建爱等[32]研究结果显示房颤组UA水平为(428.13±123.76)mmol/L显著高于对照组[(307.15±97.64)mmoL/L]，差异有统计学意义(P<0.05)；多因素Logistic回归分析显示，UA(风险比OR=1.371，P<0.01)是心房颤动发生的独立危险因素。

血清UA与心房颤动之间的联系可用氧化应激来解释。在糖尿病和代谢综合征中，UA是一个代表氧化应激和炎性、内皮功能障碍的指标。在有氧条件下，UA能直接与一氧化氮结合产生不稳定的过氧化亚硝酸盐，此产物可协同羟自由基对心房肌纤维产生氧化修饰，同时活性氧的增加，使心肌细胞中肌酸激酶减少，从而损伤心房肌纤维的能量供应，最终导致心房重构及心房颤动。但UA是否经其他途径影响心房颤动，或是存在某些遗传因素的影响，尚需进一步研究验证。

2.6血清UA与心脏瓣膜病 心脏瓣膜病也是心血管常见疾病之一。有研究显示，UA与瓣膜病的心血管事件及预后有一定的相关性[32]。有学者对老年心脏瓣膜病患者检测血清UA水平及其他指标，同时按血清UA水平分为UA正常组与UA增高组，研究发现老年心脏瓣膜病患者血清UA水平随心功能恶化而升高，2组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。UA增高组左心室舒张末期直径、左心室舒张末期容积水平高于正常组，左心室射血分数水平低于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明UA对于评估、监测老年心脏瓣膜病患者的心功能变化有一定的临床意义，为临床判断心脏瓣膜病患者预后提供了一个新的指标。

3 结论与展望

尽管目前尚未有文献显示HUA与心血管疾病无关，但两者的因果关系及具体的发病机制尚不十分明确。因此，还需进一步深入地研究UA在心血管疾病的发生、发展中是否有决定性的作用，是否将UA降低到一个合适水平在一定程度上可减少心血管疾病的危险性，是否可以通过抑制UA水平的升高来改善心血管疾病的预后等。相信在不久的将来，随着HUA与心血管疾病之间相关性的深入研究，将会为心血管疾病的预防、诊治及预后作出重大贡献。