急性肾损伤患者肾脏替代治疗时机研究进展

石海鹏，吕杰，安友仲

目前，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)已成为重症医学科急危重患者最常见的并发症之一，其预后差、病死率高，是导致患者死亡的独立危险因素[1–2]。AKI的临床治疗策略包括液体疗法、利尿疗法及肾脏替代疗法(renal replacement therapy，RRT)等，其中RRT能改善患者的内环境及临床结局，是AKI患者的常规治疗方法[3-4]。现有资料提示，合并AKI的急危重患者，其住院死亡率高达60%[5]，何时启动RRT成为临床医生关注的焦点。2012年一项关于重症AKI患者启动RRT时机的系统综述显示，早期RRT可能改善患者预后，缩短住院时间[6]。但过早的RRT可能导致一些能够自行恢复的患者接受不必要的治疗，从而增加并发症的发生风险，而晚期RRT有增加患者死亡率、延长住院时间的风险[7]。ELAIN研究[8]显示，早期启动RRT治疗能降低AKI患者的90d死亡率，而AKIKI研究[9]则表明启动时机对于危重患者的预后没有影响。类似的临床研究较多[10-14]，如何看待这些看似矛盾的结论，目前学术界尚无定论[15-17]，可能与研究患者的入选标准、临床治疗干预措施等存在较大差异有关。本文对RRT治疗时机的临床研究进展进行综述。

1 RRT“早”与“晚”的定义

目前，国际上各项临床研究关于定义RRT早、晚期应用的依据各不相同。以往，临床中出现了“危及生命的迹象”，或称之为“绝对适应证”(例如致命性的高钾血症、严重酸中毒及肺水肿等)时，才开始行RRT。2012年，改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)指南指出，是否开始RRT应全面考虑患者的临床背景，是否存在能被RRT改善的病情以及综合评价实验室结果的变化趋势，而非仅仅观察尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)水平[18]。但此指南并未阐明RRT启动的明确的、标准化的阈值，且对于早期干预的定义比晚期启动还要模糊。

临床上大部分行RRT治疗的患者是因为少尿或无尿，而影响尿量的因素包括有效血容量不足、心排功能降低等肾前性因素，肾小管病变等肾性因素，以及机械性尿路梗阻等肾后性因素。截至目前，在发表的临床文献中，以尿量作为早期RRT介入时机的前瞻性研究有1篇[10]，RCT研究有2篇[18-19]，回顾性研究有3篇[20-22]。Crescenzi等[10]的研究共纳入1658例进行心脏手术的患者，分为早期与晚期组，“早期”RRT是指患者尿量＜0.5ml/(kg·h)并持续6h后开始，而在“晚期”组中，定义为少尿持续12h。结果显示，早期行RRT对患者预后无明显影响。同样，Bouman等[16]的研究纳入了106例经液体复苏及利尿剂治疗后仍出现少尿的患者，随机将研究对象分为早期高治疗剂量组、早期低治疗剂量组和晚期低治疗剂量组。结果显示，早期组与晚期组患者28d病死率无明显差异(P＝0.8)。而Oh等[20]和Ji等[22]的回顾性研究显示，早期组患者病死率明显低于晚期组。尽管这些研究的结论并不一致，但提示将尿量减少作为RRT的启动因素对心脏术后患者可能有一定的临床价值。

将血清BUN作为干预时机的研究有5篇[23-27]，其中3项研究[23,26-27]的结果提示BUN处于较低水平时，应及早开始进行RRT，可能对AKI患者的预后有利。但是，Bagshaw等[24]的前瞻性研究共纳入了1238例患者，早期组和晚期组均以BUN 24.2mmol/L作为截点，得到了两组患者住院病死率差异无统计学意义的结论。因此，在不同的研究人群中，以BUN区分早、晚期来进行RRT治疗可能对患者预后的影响有所不同，究其原因可能是影响BUN的因素较多，目前不足以仅根据BUN水平来判断是否进行RRT。

基于血清肌酐(SCr)来进行判断的临床研究有2篇[24,28]。其中Bagshaw等[24]的研究中，早期和晚期组均以SCr 309μmol/L作为标准，结果显示两组病死率分别为53.4%和71.4%(P＜0.0001)。同样Ostermann等[28]的回顾性研究中，纳入了1847例AKI患者，同样以SCr 309μmol/L作为早期与晚期的截点，结果也显示及早行RRT能降低患者病死率。

基于急性肾损伤RIFLE分期标准的研究有4篇[29-32]。Shiao等[29]的多中心研究收集了外科ICU 98例腹部外科手术后的AKI患者，将R期定义为早期治疗组，I－F期定义为晚期治疗组，结果显示，早期组患者住院病死率明显低于晚期组(P=0.027)。但是，Chou等[31]回顾分析了370例脓毒症AKI患者，采用同样的分组方法，却认为早期RRT不能改善预后。

基于急性肾损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)分期标准的回顾性研究有3篇[7,33-34]。其中，Tian等[33]将160例ICU患者根据AKIN分期标准分为3组，每组再根据是否行连续性血液透析滤过(continuous venovenous haemodiafiltration，CVVHDF)治疗分为2个亚组，对组间患者28d病死率进行比较，结果显示分期越高，病死率也越高，并进一步认为AKIN 2期为最佳CRRT治疗时机。但国内胡振杰等[34]认为AKIN分期对合并AKI重症患者的ICU住院时间、存活率以及生存者残余肾功能恢复率等均无影响。

以KDIGO标准为基础的大型RCT研究有2篇[8-9]，其中伴有急性肾损伤重症患者早/晚期开始肾脏替代治疗时机 (earlyversuslate initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury，ELAIN)的临床研究[8]将早期组定义为KDIGO分级2级，且8h内启动RRT，共纳入112例患者，将晚期组定义为确诊KDIGO分级3级，并于12h内启动RRT，共纳入119例患者。结果显示，早期组AKI患者90d死亡率显著降低(39.0%vs.54.7%，P=0.03)。但是，肾脏损伤人工肾开始治疗时机(artificial kidney initiation in kidney injury，AKIKI)的临床研究[9]显示早期组与晚期组生存率差异无统计学意义(48.5%vs.49.7%，P=0.79)。因此，从以上文献中得到的结论最终仍存在很大矛盾，未能形成统一意见，但大多数治疗策略强调了RRT期间尽量避免并发症发生的重要性。

近10年来，国际上发表了一些针对AKI患者过早还是较迟行RRT的Meta分析，结果显示纳入的临床研究具有较大的异质性[33,35]，导致做出任何明确的结论都很困难。由于患者个体和临床研究的特点，造成这种异质性的原因主要与临床研究初始设计相关，包括患者纳入标准、AKI定义不一致，以及RRT方式的差异等[19]。关于RRT时机仍无确定性标准[12]。因此，如何定义RRT治疗干预时机仍须前瞻性、多中心、大规模的随机对照试验来进一步探讨。

2 早期RRT治疗的利与弊

已有大量临床研究证实，液体过负荷对危重患者的预后是有害的[36-39]，无论是否合并AKI，均可能增加重症患者的死亡风险[37,40]。尽早RRT可有效清除患者体内不需要的液体，从而改善预后。RRT在稳定内环境的同时可更早地清除体内过多的水分、毒素及炎症介质，可进一步促进肾脏功能恢复，同时缩短ICU内住院时间及机械通气时间[7]。2016年的一篇Meta分析发现，与晚期RRT组比较，早期RRT组的机械通气时间更短，更多的患者肾脏功能得到恢复[41]。

然而，早期RRT治疗也会对患者造成一定的危害，可能使患者较早出现不同程度的并发症[42]，如血滤期间出现的低体温会导致体内各种酶活性下降、血栓形成、低磷血症、导管相关性感染等，从而增加并发症风险[9]，同时对药物的清除也会影响治疗的疗效，增加患者的经济负担。

因此，早期与晚期行RRT各有利弊，仍须结合临床实际情况综合考虑。RRT的启动时机不仅取决于患者当时所处的疾病危重状态，还受当地医院的医疗资源、治疗水平等多个方面因素影响。尽管目前缺乏统一的RRT启动时机标准，AKI患者仍应尽早地根据本身病情的动态变化去开展RRT治疗。譬如，当临床上存在内科积极治疗效果不佳、可能随时危及生命的内环境紊乱[严重高钾血症(＞6.5mmol/L)，严重酸中毒(pH＜7.1)]，急性肺水负荷过重，进行性无尿，又存在大量补液需求时，应紧急开始RRT。

3 目前及未来的RCT研究

2016年，JAMA及NEJM分别发表了2篇高质量的RCT研究，即AKIKI[8]与ELAIN[9]研究。这两项研究的结果大相径庭，掀起了一场关于RRT治疗时机的激烈讨论。

从入选标准角度来看，AKIKI的入选患者全部为KDIGO 3期患者，均接受机械通气和(或)血管活性药物(肾上腺素或去甲肾上腺素)治疗，其中内科危重症及合并症也较多，脓毒症患者占67%。而ELAIN研究入选了KDIGO 2/3期且血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)＞150ng/ml的18~90岁患者，此外至少符合下列一项：严重脓毒症、大剂量的儿茶酚胺类药物、液体过负荷、非肾脏SOFA评分＞2分。两项研究在RRT的干预时机、干预措施上也有很大差异。Canaud等[43]指出，AKIKI研究早期行RRT的时机恰好是ELAIN研究的晚期，而且大约50%的患者采用的是间歇性肾脏替代治疗(intermittent renal replacement therapy，IRRT)，使得早期启动RRT的潜在益处可能被其潜在危害所抵消。显然，ELAIN试验也存在一些局限性，其入选病例大多数为心脏术后患者，样本的普遍性受到限制，其次为单中心研究设计。如果进一步对ELAIN的研究数据进行统计分析，可以得出两组只有90d生存率差异有统计学意义，而30d与60d生存率差异无统计学意义。另外，Romagnoli等[44]质疑在临床工作中，患者如果达到KDIGO 2级，临床医师是否具备立即启动RRT的可行性。

目前，我们所能期待的两个较大规模的RCT研究，分别是法国的IDEALICU研究[45]与加拿大的STARRT-AKI研究[46]，期望以上两项研究能够进一步确定RRT精准时机的选择。事实上，我们一直探讨的肾脏替代治疗时机应该是以“患者为中心”的。因此，2016年6月第17届ADQI(acute dialysis quality initiative)会议提出精准CRRT的概念，大会提出，当肾脏的需求-能力不平衡时，就可以启动RRT，而当需求与能力之间的差异缩小时，可以考虑“再看看”[47]。

4 结语与展望

由此，我们或许可以考虑，对待不需要RRT的AKI患者，不应该过早干预，而对于需要的患者，也不应该延误。尽管现阶段的临床研究仍然不能给出RRT干预的最佳时机，但随着国际大型RCT研究的兴起，最终将达到RRT时机的精准化与个体化。

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