姜黄素治疗原发性肝癌的研究进展

李 航，王 悦，李腾越综述，张宸豪审校

(吉林医药学院：1.2015级临床医学教改本科班,2.2016级临床医学教改本科班，3.检验学院，吉林 吉林 132013)

原发性肝癌(简称肝癌)是指原发于肝细胞与肝内胆管细胞的恶性肿瘤，其恶性程度高，易复发转移。原发性肝癌是我国最常见且危害最重的恶性肿瘤之一，在全球每年患肝癌的50多万人中，我国占50%以上，并且随年份呈显著的上升趋向。原发性肝癌早期缺乏典型临床表现，出现典型临床症状及体征时，肝癌往往已经发展到中晚期。此时手术、放疗、化疗等传统的肿瘤治疗方法对肝癌治疗的局限性、副作用都使肝癌病人的生存率和生存质量大大降低。姜黄素是从姜科植物的根茎姜黄中提取的一种有效成分，据《本草纲目》记载，早在唐朝时就有了姜黄入药的记载。姜黄素具备抗炎、抗氧化、抗微生物、清除自由基、降血脂等生物作用[1]。并且大量的研究资料可以证实，姜黄素对心血管系统、消化系统中的多种恶性肿瘤均具有抑制作用，尤其对于肝癌细胞的生长增殖、肿瘤血管的生成都具有一定的抑制作用，还可以诱导肝癌细胞的凋亡、逆转肝癌细胞多药耐药。

1 姜黄素概述

姜黄素是从姜科姜黄属植物的干燥根茎中提取出的一种多酚类化合物，其化学结构为C21H20O6。随着近年来的许多研究发现，姜黄素除了具备抗炎、抗氧化、抗微生物、清除自由基、降血脂等作用以外，还具有抗肿瘤活性。姜黄素的抗癌作用引起了人们的关注并日渐成为了研究热点。姜黄素的毒性较低,价格低廉，但存在稳定性差、生物利用率低、水溶性差并且易于代谢等特点，所以尚未开发为成熟药物[2]。人们通过改造剂型、使用佐剂等途径，在一定程度上改善了姜黄素的水溶性和稳定性，以此提高了姜黄素体内的生物利用度[3]。此外，有研究显示，姜黄素在光照条件下可以发生光化学反应并且具有细胞毒作用，具有显著诱导细胞凋亡的作用。这也提示我们姜黄素有望开发成为新型光敏剂用以抗癌治疗[4]。

2 姜黄素治疗肝癌的体外实验研究

2.1 姜黄素抑制肝癌细胞的生长与增殖

姜黄素可以有效抑制肝癌细胞的生长与增殖。研究表明,姜黄素可能会通过下调β-catenin蛋白的表达即抑制Wnt/β-catenin信号通路来抑制肝癌细胞Bel7402和QGY7703的生长[5]。当姜黄素对肝癌细胞QGY作用时，发现细胞生长在S期聚积，使细胞不能有效进入G2/M期，阻断了细胞生长、分裂，依次延长了细胞周期，从而起到抑制肿瘤细胞生长增殖的作用[6]。姜黄素对肝癌HepG2和Bel-7404细胞有较强的体外细胞毒性作用，可以明显抑制肝癌HepG2和Bel-7404细胞增殖和生长，且存在剂量-时间关系[7]。

2.2 姜黄素诱导肝癌细胞凋亡

肿瘤的发生是多基因改变累积的结果，与细胞凋亡相关基因的改变也同样参与了肿瘤发生发展的过程[8]，因此细胞凋亡与肿瘤的发生、发展密切相关。癌变后的细胞因过度增殖不易凋亡导致肿瘤生成迅速，因此诱导肿瘤细胞凋亡可以成为肿瘤治疗的有效策略。细胞凋亡通路根据启动阶段的差异主要分为线粒体通路、内质网通路、死亡受体通路3种。研究发现，姜黄素可以启动线粒体介导的细胞凋亡通路诱导肝癌细胞的凋亡,线粒体通路作为细胞发生凋亡的主要调控场所会参与大多数细胞凋亡的调控过程。线粒体膜通透性发生转变对细胞凋亡起主要作用，Bcl-2家族控制着线粒体外膜和内膜的通透性，因此Bcl-2在线粒体凋亡中起着关键作用[9]。王伟章[10]等的研究表明：姜黄素能显著上调肝癌细胞Hun中Bcl-2家族促凋亡蛋白Bad的表达，并能诱导细胞色素C从线粒体释放至胞浆中以及活化胱天蛋白酶3蛋白，使剪切化多腺苷二磷酸核糖聚合酶增加，从而诱导肝癌细胞Hun凋亡。YU等[11]的研究也表明姜黄素能够增加Bax蛋白的表达，降低Bcl-2蛋白的表达,诱导人肝细胞癌SMMC-7721的凋亡，并且具有浓度依赖性。内质网通路是内质网应激引起的细胞凋亡。目前有研究成果表示，姜黄素及其同源物(WZ35)可以通过促进活性氧的产生，导致Jun激酶激活，使细胞发生内质网应激从而诱导细胞凋亡[12]。

2.3 姜黄素抑制肿瘤血管的生成与转移生长

血管生成作为肿瘤生长和转移的重要基础，下调血管生成相关基因的表达是姜黄素通过抑制肿瘤血管的生成进而治疗肝癌的机制之一。姜黄素能够通过PI3K/AKT/mTOR信号传导通路抑制环加氧酶2的表达，进而抑制肿瘤血管的生成[13]。此外，姜黄素可能通过抑制人肝癌细胞BEL-7402中环加氧酶2 mRNA和蛋白的表达进而抑制肝细胞肿瘤血管生成和转移生长[14]。姜黄素还可通过减少基质金属蛋白酶9的分泌，抑制人肝癌SK-Hep-1细胞的侵袭转移[15]。

2.4 姜黄素逆转肝癌细胞多药耐药增加药物敏感性

肿瘤多药耐药是目前肿瘤治疗中存在的极为普遍的问题。作为影响化疗疗效的重要因素，避免和克服肿瘤多药耐药是肿瘤治疗中亟须解决的一大难题。肿瘤细胞耐药的重要机制之一是耐药基因在肿瘤细胞中的高表达。有研究表明姜黄素可以通过抑制耐药基因的表达从而逆转肝癌细胞的多药耐药并且增强肿瘤细胞对各种抗肿瘤药物的敏感性。王伟章[16]等的研究发现，姜黄素能够显著地抑制凋亡敏感细胞Huh7中耐药基因1 mRNA的表达。CHOI等[17]则发现姜黄素能够抑制多药耐药肿瘤细胞中的耐药基因1 mRNA的表达。P糖蛋白可将进入胞内的药物主动地转运至胞外，P糖蛋白的过度表达也是肿瘤多药耐药产生的重要原因。姜黄素通过抑制PI3K/Akt/NF-kappa B途径，可以下调多药耐药基因1的表达，进而抑制P糖蛋白的表达，起到逆转肿瘤多药耐药的作用[18]。

3 姜黄素治疗肝癌的体内实验研究

有研究者通过建立肝癌动物模型对姜黄素展开体内实验研究发现：姜黄素可以降低毛细血管密度,减少肿瘤内血管分布,降低血管内皮生长因子的表达。孟崇[19]等用给予间断小剂量二乙基亚硝胺溶液诱发大鼠肝癌模型的手段进行模型建立，经实验可得出姜黄素可有效抑制原发性肝癌模型大鼠的血管生成，降低微血管密度，降低VEGF表达的结论。江敏华[20]等建立人肝癌HMMC-7721裸鼠肝癌皮下移植瘤模型，经过实验发现姜黄素可明显抑制肿瘤生长，其机制可能与上调Bax与下调Bcl-2和存活蛋白因子有关。HAPLIYAL等用姜黄素喂养小鼠后，由二乙基亚硝胺诱导的肝细胞癌的发生率有所下降[21]。

4 结 语

姜黄素作为一种极具研究前景的抗癌药物，目前广泛被认可的治疗原发性肝癌作用机制包括：抑制肝癌细胞的生长和增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制抑制肝癌血管的生成与转移生长以及逆转多药耐药。但因为其抗癌机制较为复杂，姜黄素的抗癌效应目前依然处于临床前研究状态，还需日后在大量的临床研究中系统地评估姜黄素对原发性肝癌的实际疗效。相信随着更加深入合理的研究以及现代制剂的不断发展，姜黄素能够为原发性肝癌的治疗和预防提供新的研究方向。

[1] SRIVASTAVA K C，BORDIA A，VERMA S K.Curcumin,a major component of food spice turmeric (Curcuma longa) inhibits aggregation and alters eicosanoid metabolism in human blood platelets[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，1995,52(4):223-227.

[2] 李子强,白晓光,杨志衡,等.姜黄素类化合物与生物活性研究进展[J].中国医药工业杂志,2015,46(3):305-311.

[3] ANAND P,KUNNUMAKKARA A B,NEWMAN R A,et al.Bioavailability of curcumin:problems and promises[J].Mol Pharm,2007,4(6):807-818.

[4] 陈瑞川,苏金华,马胜平,等.光敏化姜黄素诱导胃癌细胞凋亡[J].癌症,2000,19(4):321-324.

[5] 赵琳琳,陈剑群,徐学军.姜黄素对肝癌细胞Bel7402、QGY7703增殖凋亡及Wnt/β-catenin信号通路的影响[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(11):4902-4906.

[6] 厉红元,车艺,汤为学.姜黄素对人肝癌细胞增殖和凋亡的影响[J].中华肝脏病杂志,2002,10(6):50-52.

[7] 任嫦娥,郭惠萍.姜黄素对肝癌HepG2和Bel-7404细胞增殖的抑制作用[J].中国生化药物杂志,2012,33(3):251-253.

[8] 杨祺.细胞凋亡对人类肿瘤的影响[J].黑龙江科技信息,2017(5):104.

[9] 赵彦超,顾耘.细胞凋亡通路研究进展[J].现代医学,2013,41(4):285-288.

[10] 王伟章,毛建文,郑敏,等.姜黄素激活线粒体凋亡通路诱导肝癌细胞Huh7凋亡[J].广东医学,2010,31(8):953-955.

[11] YU J,ZHOU X M,HE X S,et al.Curcumin 48 induces apoptosis involving bax/bcl-2 in human hepatoma SMMC-7721 cells[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12(8):1925-1929.

[12] ZOU P，ZHANG J R，XIA Y Q，et al.ROS generation mediates the anti-cancer effects of WZ35 via activating JNK and ER stress apoptotic pathways in gastric cancer[J].Oncotarget，2015，6(8):5860-5876.

[13] 李帅帅，孙军.PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在姜黄素抑制人肝癌细胞Cox-2表达中的作用[J].解放军医学杂志，2014，39(1):30-34.

[14] 李帅帅，孙军.姜黄素对人肝癌细胞BEL-7402中环氧合酶2表达影响的研究[J].中国医科大学学报，2014，43(3):222-225.

[15] 王伟章,张碧鱼,陈宏远,等.姜黄素对人肝癌细胞Sk-hep-1抗癌作用的研究[J].中国中药杂志,2010,35(4):485-488.

[16] 王伟章,毛建文,金小宝,等.姜黄素对肝癌细胞耐药基因表达的影响[J].实用医学杂志,2010,26(13):2285-2288.

[17] CHOI B H，KIM C G，LIM Y，et al.Curcumin down-regulates the multidrug-resistance mdr1b gene by inhibiting the PI3K/Akt/NF kappa B pathway[J].Cancer Lett，2008，259(1):111-118.

[18] 魏民,张阳德,何剪太.姜黄素逆转肝癌耐药性实验研究[J].中国现代医学杂志,2008,18(17):2441-2443.

[19] 孟崇.姜黄素对原发性肝癌模型大鼠组织VEGF及微血管密度影响研究[J].辽宁中医药大学学报,2017(2):19-22.

[20] 江敏华,谢莹,胡凤霞,等.姜黄素对荷瘤裸鼠皮下移植瘤的影响[J].实用临床医药杂志,2010,14(23):7-11.

[21] HAPLIYAL R,NARESH K N,RAO K V,et al.Inhibition of nitrosodiethylamine-induced hepatocarcinogenesis by dietary turmeric in rats[J].Toxicol Lett,2003,139(1):45-54.