微乳的性能及其在药剂学中的应用

王丽坤，朱庆贺，张 莹，崔宇超

(黑龙江省兽医科学研究所，黑龙江 齐齐哈尔 161005)

微乳是一种热力学稳定、各向同性、外观澄清透明或半透明的低黏度均匀球形分散体系，其粒径为10～100 nm，主要是由水相、油相、表面活性剂、助表面活性剂四部分按照适当比例乳化形成的一种理想的新型递药系统。目前,微乳已被广泛应用于农药、化妆品、食品工业、石油化工等各个领域,尤其是在医药研制方面倍受关注。

1 微乳的类型。

微乳分为三种类型：水包油型(O/W)、油包水型(W/O)、双连续型。水包油型(O/W)微乳主要用于难溶于水的药物和脂溶性药物的增溶的目的。油包水型(W/O)微乳主要是用于水溶性药物，能够减少药物在消化道中的降解，提高药物的生物利用率。双连续型微乳是当微乳中的油相在形成液滴被水相包围的同时，还能够和其他油滴一起组成连续相，进而包围油相中的水滴。双连续型微乳中油相与水相类似于海绵状的片状结构。由表面活性剂和助表面活性剂组成的油水间界面不断波动使双连续型微乳也具有各向同性[1]。

2 微乳的形成机制

关于微乳形成机理有很多种解释，例如混合膜理论、增溶理论、界面膜-液晶体理论、热学理论。其中混合膜负界面张力理论被普遍接受[2]。

2.1 混合膜负界面张力理论

主要是界面张力在微乳形成过程中起着主导作用。表面活性剂存在时，其在水的表面形成单分子层，使水的表面张力降低。但是，这样低的界面张力只能形成乳状液。在助表面活性剂存在时，助表面活性剂可以改变表面活性剂的活性及亲油平衡性，参与形成胶束，能够调整水和油的极性，胶束使得界面张力降至超低，会产生瞬时的负值。负界面张力的产生致使体系界面将自发扩张填补负值转变为正值,在界面自发扩张的过程中,会有更多的表面和助表面活性剂吸附于界面,体积进一步变小,直至界面张力恢复至零或纳米小的正值。这种由于负界面张力的瞬时产生而导致体系界面自发扩张的结果就形成了微乳。

2.2 增溶理论

微乳的形成主要是增溶作用的结果，即微乳中的油相和水相在胶束或反胶束中不断溶胀，当增溶到一定粒径范围内就形成微乳。这一理论由 Shinoda 等(1991)提出。[2]Shinoda 等的研究表明， 非离子表明活性剂微乳的形成必要条件不是混合膜，而是只要选择一个结构合适的非离子表面活性剂，且在适宜的温度条件下，不加入助表面活性剂，微乳液也能够形成。但是，这一理论对只要表面活性剂的浓度高于临界胶束浓度就能产生增溶现象，但为什么不产生微乳无法做出解释。

2.3 界面膜-液晶体理论

此说法认为水穿透各种液晶体的难易程度与乳化的效果相关。当向水中加入非离子型乳化剂后，在油相和连续相之间形成一单分子界面膜，水可以穿透界面膜进而溶解于油相中，这一过程持续进行至达到溶解极限，水进一步穿透界面膜即形成液晶体。该结论得出，乳化剂的浓度决定液晶体形成的多少。当液晶体形成后，溶液内核就会被水迅速穿透，加上为促进乳化而进行的搅拌，就打破了溶液界面从而形成乳滴。

2.4 热力学理论

该理论讲到，当溶液中各相的分散过程熵变比分散体表面积大时,所需的能量就会增加，此时形成微乳所需的自由能非常低甚至低为负值时，即发生自微乳化。事实上，在普通乳中加入乳化剂和助乳化剂也可以形成微乳，其每个小的乳滴都有乳化剂及助乳化剂形成的膜，故增大了乳化剂的用量，其中助乳化剂的作用是增大膜的柔韧性，促进曲率半径很小的膜的形成。而在浓胶束溶液中加入一定量的油相及助乳化剂也可以得到微乳，即油相被胶束增溶，同时胶束粒径也变大，这就是热力学理论的内容。

3 微乳的性质特点

3.1 制备工艺简单

不需要特殊的仪器设备即可制作生产，且因微乳粒径小而均匀，可采用过滤灭菌法[3]。

3.2 物理稳定性好

由于微乳的纳米尺度和乳化结构使其具有良好的稳定性，而且药物在乳滴的内相，一般在高温条件下微乳的状态不会改变。

3.3 可提高难溶性药物的溶解度

脂溶性药物可应用水包油(O/W)型微乳增加其溶解度。

3.4 可促进动物体吸收大分子药物

微乳呈均匀球形且粒径小，可以提高药物的分散度，大大提高了药物的生物利用度。

3.5 各向同性

微乳在物理、化学等方面的性质不会因为方向的不同而有所改变，即微乳在不同方向所测得的性能数值完全相同，亦称均质性。

3.6 黏度低，多种用药途径

可经透皮、口服、注射等用药方式。而且微乳可以大量加水进行稀释，从而注射时疼痛减小，且用药量灵活准确。

3.7 将易于水解的药物制备成W/O型微乳

可以降低胃内容物对口服微乳中药物的破坏和降解，对药物起到保护作用，同时达到药物缓释的效果。

3.8 具有一定的靶向作用

微乳能够增强药物对靶组织的作用方向延缓释药速度，降低药物对正常细胞的毒性[4-5]。

4 微乳在药剂学中的应用。

4.1 透皮给药

微乳的不同类型决定其对亲脂性药物或亲水性药物具有不同的溶解度，且给药后能够产生较高浓度梯度；微乳中的某些组分具有透皮的效果；药物的亲和力受微乳中油相的种类和用量大小的不同而有所改变，有利于药物作用于角质层[6]。

据相关文献报道，Rhee 等[7]研究了难溶性药物酮洛芬(ketoprofen)的溶解性因应用不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate)等对其O/W型微乳透皮效果的影响。研究结果表明，酮洛芬在肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度最大，油酸次之；但以油酸为油相的微乳透皮能力最好。这是由于油酸本身具有较强的促渗功能，能够增加角质层中脂质的流动性，所以透皮效果好。另一关于卵磷脂的研究表明，卵磷脂是生物膜的组成成分，不但具有促渗作用，在高浓度时对皮肤还无毒性或刺激性。当用作表面活性剂时，既可以减轻毒副作用，又可提高药物的渗透速率。例如，人体皮肤对用大豆卵磷脂、甘油三酯、正丁醇制备的O/W 型酮洛芬微乳有较好的耐受性；其透皮速率也明显高于普通乳剂和卡波姆凝胶[8]。这是因为微乳中药物浓度较高、卵磷脂具有促渗作用、较小的微乳液滴粒径、微乳与皮肤接触的面积较大，这几点因素决定了O/W 型酮洛芬微乳对人体皮肤具备良好的作用效果。

4.2 黏膜给药

黏膜给药是用适合的载体使药物通过口腔、鼻、眼、直肠等黏膜进入体循环而起到全身作用的给药方式。微乳因其较强的促透能力，在黏膜给药方面已逐渐引起人们的关注[5]。

Li等制备了地西泮的透鼻黏膜微乳。[5]经制得的地西泮微乳黏度低,故制备成了喷剂便于给药。地西泮在制剂中的溶解度高达40 mg/mL，完全可以满足血药浓度的要求。动物实验表明，当给药剂量为2 mg/kg时，给药后2～3 min即达到最大血药浓度，生物利用度可达50%，可用于癫痫的紧急救助[9]。

4.3 注射给药

微乳黏度低，其粒径小于血红细胞的粒径，同时由于微乳的靶向、缓释以及生物利用度高的特点，从而注射剂量小、疼痛相继减少，所以常用于难溶性药物的注射给药系统。

仝新勇等[10]制备的尼莫地平(nimodipine)微乳，给小鼠静脉注射后，小鼠脑内药物浓度明显提高，显示出微乳明显的脑靶向性作用。这是因为微乳中的油相增强了药物与脑组织的亲和性，且内相(油相)粒径小，仅为(36.3±6.5)nm，从而使包裹于油相的药物迅速通过血脑屏障，提高药物在脑内的释放和分布。

4.4 口服给药

作为口服制剂的新型药物载体微乳，不但能够提高口服药物的生物利用度、增加疗效，且无毒或低毒[11]。主要应用于肽类和蛋白类口服药物制剂。

以相关研究环孢素为例。环孢素A(ciclosporin A)水溶性差，普通口服制剂的生物利用度很低。目前已开发出用于器官移植术后治疗的环孢素A微乳前体(premicroemulsion)制剂Sandimmun Neoral ®，包括口服溶液和软胶囊。微乳前体进入胃肠道后，先形成W/O 型微乳，再发生相转变，形成O/W 型微乳。与普通乳剂相比，微乳前体的药物吸收及血药浓度较少受进食和胃肠道活动规律的影响，个体间差异小；且吸收迅速，血药浓度的平均峰值提前1 h，平均峰值浓度提高59%，平均生物利用度提高29%[12-13]。由此可见，微乳口服制剂较其他口服剂型的优势所在。

5 前景展望

通过以上四种给药方式的研究显示，微乳作为一种新型药物载体，具有性质稳定、粒径窄小、缓释、靶向和透皮的性能优势。且当确定合适的微乳组分后,其制备工艺较为简单，搅拌转数、时间和温度作为成乳的条件要求宽泛。目前，微乳的应用领域越来越广泛,其相关研究也已取得很大进展，特别是在药物制剂领域中的研究日趋活跃。微乳作为药物载体系统，具备提高药物的生物利用率等优势已得到广泛认可，其研究逐渐深入。

随着科学技术的不断提高和研发的不断拓展，微乳制剂以其生产工艺简单，成本低廉，用药方便，黏度低，给药剂量准确，可作为脂溶性药物的载体，能够提高药物的生物利用度等优势倍受医药界人士的关注。但在微乳方剂的组成、制备工艺的优化、高效低毒的表面活性剂和助表面活性剂的筛选，及降低两者在微乳中的用量来提高微乳的安全性几个方面，尚需进一步深入探讨和研究，也是我们下一步对微乳的重点研究方向，使微乳在医药学领域拥有更加广泛和深远的意义。