颅内静脉窦血栓的治疗策略*

巩守平 许刚

(西安交通大学医学院第二附属医院神经外科， 陕西 西安 710004)

颅内静脉和静脉窦血栓(Cerebral venous and sinus thrombosis, CVST)，是一种少见的脑卒中类型，约占脑卒中的0.5%～1%。2012年来自北欧的横断面调查结果显示：CVST的年发病率约为1.32/100 000，其中30～50岁女性患者的发病率高达2.78/100 000[1]。颅内静脉窦血管的临床表现差异较大，致残率及致死率均较高，致死率可达5%～15%[2]。近年来，随着影像学技术的发展以及人们对该病认识水平的提高，CVST的早期确诊率较前有明显提高，但其诊治仍是临床医生所面临的难题。既往研究证实，抗凝是CVST的首选治疗方案，但仍有13.4%的患者虽然经过正规的抗凝治疗，治疗效果仍欠佳，预后不良[3-5]。与此同时，伴随着神经介入的飞速发展，静脉窦内溶栓、取栓等技术的应用给CVST患者的治疗带来了新的希望[6]。

1 病因治疗

CVST的病因复杂，可分为感染性和非感染性因素、遗传和非遗传性因素。其中感染性因素包括特异性和非特异性感染，如乳突炎、中耳炎、脑膜炎、鼻窦炎、系统性感染等。近年随着抗生素的广泛应用，我国感染性因素已不处于主导地位，但是绝不能忽视感染性因素的治疗。当确定细菌感染时应接受正规的抗生素治疗，必要时对感染病灶进行外科手术治疗以彻底清除感染灶。非感染性因素为各种原因引起的血液高凝状态，如产褥期、口服避孕药、自身免疫性疾病、血液系统疾病等。一旦确诊为CVST后，要尽可能的根据病因进行对症治疗，这是CVST治愈及避免复发的前提。

2 抗凝治疗

目前抗凝是CVST的一线治疗方案。抗凝治疗虽然不能溶解已经形成的血栓，但可改善全身的高凝状态，阻止血栓的延续发展，促进侧枝循环的开放，防止深静脉及肺栓塞发生[7]。对于无抗凝禁忌症患者，尽早采用普通肝素或低分子肝素进行抗凝治疗，CVST伴少量颅内出血不是抗凝治疗的绝对禁忌。目标值是使APTT增长一倍，然后转为华法林口服抗凝治疗，维持INR2～3。Ferro等[8]研究发现，对CVST患者使用肝素诱发新的出血以及使原有颅内出血增加的风险很低，而且这种出血不会影响预后。ISCVT 结果显示：低分子肝素比普通肝素更为安全和有效[9]。低分子肝素比普通肝素具有更好的抗凝作用，可抑制血小板聚集，阻止血小板活化，干扰纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而抑制血栓面积扩大，能显著降低血栓性并发症的发生率。此外，还具有生物利用度高，半衰期长，不需要频繁监测等优点，尤其适合已行有创操作的患者。而对于病情危重需要行开颅手术的患者，应使用普通肝素静脉泵入。并根据检测结果调整剂量，因为普通肝素半衰期短，停用部分活化凝血酶原时间后能在1～2小时恢复正常，且易于采用鱼精蛋白中和。华法林一直作为肝素的口服替代药物，但近年出现的新型口服抗凝药，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等也开始应用于CVST患者的治疗，初步结果显示：新型抗凝药同样可以在不增加临床不良事件的情况下，增加血管再通率并改善预后[10]，但仍需要大样本的临床试验证实。对于病因明确且临床症状改善明显的患者抗凝治疗3月，对于病因不明确的高凝状态抗凝治疗6～12月，对于复发性CVST则需要终生抗凝治疗。

3 系统性静脉溶栓治疗

自1971年Vines[11]提出静脉滴注尿激酶治疗CVST以来，有关静脉溶栓治疗CVST的方案也被加以推广。但前提是必须要有足够的溶栓药物进入静脉窦内与血栓接触才能发挥溶栓作用。如果静脉窦已经完全闭塞，静脉窦内血流缓慢甚至完全没有血流，经静脉输入的溶栓药物多经侧枝循环回流，局部血药浓度很低，造成溶栓效果差甚至无效。除此之外，静脉使用溶栓药物的剂量尚没有统一的方案，引起颅内或身体其它部位出血的风险较大，目前较少采用系统性静脉溶栓[12]。

4 血管内介入治疗

近年，血管内介入治疗被认为是抗凝治疗失败后的最佳选择[13]。尽管多数CVST患者经过严格的抗凝治疗预后良好，但仍有9～13%的患者在抗凝治疗过程中发生恶化。随着血管内介入技术的飞速发展，血管内介入技术已成为CVST的有效治疗手段，并在临床上得到了越来越多的应用。

4.1 静脉窦接触性溶栓 将微导管置于血栓内，一方面显著提高了血栓内溶栓药物的浓度，另一方面对于血栓形成时间较长、溶栓速率较慢的患者将微导管置于血栓远端，进行缓慢持续的泵入溶栓药物，使其反复作用于血栓，增加静脉窦的再通率并缩短再通时间。Viegas[14]等2014年进行的一项系统评价的结果显示，与系统性静脉溶栓相比较，局部溶栓治疗转归较差，更高比例的患者出现昏迷，不过局部溶栓治疗在局部再通率方面显示出一定的优势。Dentali[15]等通过对156例CVST患者的系统评价，证实了溶栓治疗的效果，但同时也强调了颅内出血的风险。治疗CVST的常用药物为尿激酶、链激酶、rtPA ，当直接注入到血栓部位时尿激酶与rtPA疗效相当[16]。Coutinho等[12]建议使用尿激酶时首剂量为100 000～600 000IU，然后在24小时内持续输注80 000～120000/h；至于rtPA建议首剂量为1～5mg，然后在24小时内持续输注1～2mg/h。但接触性溶栓需要以静脉窦部分通畅为前提，否则泵入药物不能回流，导致局部溶栓药物大量积聚，容易发生再出血，因此多与机械取栓联合使用。对于伴有颅内出血的CVST患者是否需要局部接触性溶栓治疗，以及溶栓药物的选择及剂量以及所带来的风险仍存在着争议。因此，对于局部溶栓治疗，还需要大样本的随机对照研究。

4.2 机械碎栓术 机械碎栓是利用介入器械，机械性地破坏血栓并取出较大的血栓，从而迅速恢复血流，快速降低颅内压。主要应用于CVST病史≤1月，血栓部分机化，抗凝或溶栓效果不佳以及伴有颅内出血的患者，临床上通常将机械碎栓与局部溶栓联合应用[17]。个案报道证实了机械取栓的技术可行性，且血管再通率较高，部分学者甚至建议将机械取栓作为CVST的一线治疗方案[18-19]。目前，有多种介入耗材被应用于CVST的机械碎栓治疗，主要包括球囊、Angiojet系统、Merci 、Penumbra 、Solitaire FR 等。

4.2.1 球囊碎栓 对于新鲜或形成时间长，血栓机化或钙化，以及伴发静脉窦狭窄的患者可以采用球囊扩张，使部分血栓破碎，结合溶栓提高静脉窦的再通率，同时可以对局限性狭窄进行扩张，达到改善静脉回流的目的。Shui等[20-21]采用5mm的快速交换球囊扩张和血栓抽吸治疗26例CVST，所有患者静脉窦均实现了再通，且未出现血管并发症。Scepter XC 球囊是一个较新的双腔球囊，该球囊顺应性较好，易于到达病变部位，不仅可以采用球囊进行扩张，而且可以通过另一根导管进行溶栓。

但球囊碎栓一般不用于皮层静脉分支较多的窦部位，如上矢状窦血栓，或拉贝氏静脉附近。因为有将血栓挤入皮层静脉造成皮层静脉梗死或出血的风险，同时不适宜采用较大球囊快速进行扩张，因窦为三角形结构，过大球囊或过快扩张有可能造成窦与颅骨之间的剥离，形成硬膜外血肿可能，甚至有造成窦撕裂的可能。因此球囊扩张需要根据患者的具体情况进行选择。

4.2.2 AngioJet 系统 AngioJet装置血栓清除术是采用高速等渗盐水喷头产生的文丘里效应的原理将血栓分裂，然后在收集入专用袋中，适用于静脉窦血栓形成广泛甚至闭塞的患者。2013年Dashti等[22]报道了13例采用AngioJet治疗的CVST患者，所有患者均取得了即刻再通，大部分患者预后较好。但该系统外径较大且输送系统较硬，操作起来难度较大，部分患者通过颈静脉孔困难，除此之外，扩张狭窄的静脉窦时力量不足。

4.2.3 Merci取栓 Merci取栓装置是通过导管将螺旋形装置插入血栓内，让血栓附着于其上，然后将其拉回导管，从而达到清除血栓的目的。Merci 的可切换开关能力以及环形配置增加了血管再通的效果。Newman等[23]报道的CVST患者接受取栓治疗的病变静脉窦均获得了再通，临床症状改善满意。与AngioJet装置相比，Merci 的操作更加容易，但相对血管内皮损伤的机会要大。

4.2.4 Penumbra取栓 Penumbra是一个由再灌注导管同分离及抽吸装置组成的系统，达到破碎和抽吸血栓的目的。这个设计可以对破碎血栓的持续抽吸并且对血管壁的损伤较小。除此之外，Penumbra的输送系统较小且灵活，使其更容易通过颅内静脉窦从而实现取栓的目的[24-25]。

4.2.5 Solitaire 支架取栓 Solitaire 支架是激光雕刻的电解自膨支架，可以完全回收后再次释放，被美国FDA批准用于脑梗死的取栓治疗。用于CVST的取栓治疗，易于通过颈静脉孔，也易于在静脉窦内推送，并可重复使用，有利于快速恢复静脉窦的血流，从而改善预后。Pukenas等[26]报道了他们用Solitaire治疗CVST的经验，取栓后即刻造影显示病变血管均再通，出院时患者症状均明显改善。国内陈光忠等[27]也报道了他们采用Solitaire支架治疗CVST的效果，即刻结果及远期疗效均较好。

5 去骨瓣减压

脑疝是CVST患者的主要致死性因素[28]。若患者能够安全度过急性期，尽管需要数周的重症监护室支持治疗，但存活者80%可得到良好的功能恢复。2011年美国心脏学会/卒中学会脑静脉血栓形成诊断和管理指南中指出，对于颅内血肿造成明显占位效应的可考虑行去骨瓣减压以挽救生命[30]。对于CVST患者经常规的降颅压措施不能使颅内压降低至安全水平而导致脑疝或者脑疝倾向时，应考虑行减压手术[31-32]。不管重症CVST是否合并脑梗死及脑出血，只要经一系列正规治疗后患者颅内压仍高且有脑疝风险者，可以考虑行去骨瓣减压术以挽救生命。对于合并颅内血肿的患者是单纯的去骨瓣减压还是清除血肿，目前尚无大样本数据的支持，我们认为这需要根据术中脑组织的张力及脑搏动情况个体化决定。对于术前已行抗凝治疗者，应及时停止抗凝治疗并积极纠正凝血状态，并做好凝血功能监测。术后及早复查头颅CT，根据病情在确保安全的状态下及时恢复抗凝治疗。

6 小结

抗凝是CVST患者的一线治疗方案。随着介入材料及技术的不断发展，CVST的病死率逐渐下降，但目前的研究均存在单中心、小样本、非随机对照等局限性。因此，对于CVST患者的抗凝、静脉溶栓、机械取栓、去骨瓣减压等治疗方法的规范化方案，仍有待于大样本、多中心的随机对照研究结果。

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