心房颤动应用华法林致肌间隙血肿1例报道

张家兵，洪志军，李永炜，何 坤，张 成，贺常萍皖南医学院第二附属医院 心内科，安徽芜湖 4000；皖南医学院弋矶山医院，安徽芜湖 400

心房颤动(atrial fibrillation，AF)在心律失常疾病中非常多见，习惯简称为“房颤”，可并发严重的栓塞事件，特别是脑卒中，导致患者残疾、死亡等。欧洲心脏病协会(ESC)在2016年推荐房颤卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)≥2分的AF患者应用口服抗凝药预防卒中。华法林目前是世界范围内最为常用的口服抗凝处方药[1]，常见不良反应为出血，但致肌间隙血肿的病例临床少有报道。现将我院收治的1例应用华法林致肌间隙血肿的房颤患者诊治情况报道如下。

1 病例资料 患者男性，70岁，退休职工，因为“左背部疼痛伴肿胀半天”就诊，以“左背部肿块性质待排”于2017年8月11日收住本院。患者有冠心病、心房颤动病史10年，原发性高血压病史8年，否认外伤及肝肾疾病、血液病病史。口服华法林1年余，入院前服用剂量为3.75 mg/d，每个月复诊监测血凝。另外口服药物有阿司匹林、单硝酸异山梨酯、缬沙坦、地奥心血康。体检：体温36.5℃，血压96/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，痛苦貌，全身皮肤黏膜未见淤点、淤斑。左背部可触及一隆起肿块，大小约10 cm×15 cm，边界不清，皮肤光滑，触痛阳性。心率听诊82/min，节律紊乱，第一心音(S1)强弱不等，未闻及病理性杂音。辅助检查：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)67.5 s，凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio，PTR) 5.6，国际标准化比值(international normalized ratio，INR) 5.821，血浆纤维蛋白原(fibrinogen，FBG) 2.62 g/L，部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT) 120.1 s，凝血酶时间(thrombin time，TT) 15.3 s，血浆D-二聚体0.10 mg/L(正常参考值：PT 10.0 ～ 14.0 s，PTR 0.7 ～ 1.2，INR 0.70 ～1.50，FBG 2 ～ 4 g/L，APTT 20 ～ 40 s，TT 14 ～ 21 s，D-二聚体0 ～ 0.5 mg/L)；血常规：白细胞11.84×109/L，红细胞2.37×1012/L，血红蛋白74 g/L，血小板213×109/L。B超：左侧背部声像图改变，考虑肌间隙血肿。心电图：异位心律(心房颤动)，ST-T缺血性改变，V1～ V3导联R波递增不良。颅脑和胸部CT平扫无异常。超声心动图：左心房大，主动脉瓣呈退行性变，左心室舒张功能减退。肝胆胰脾彩超：肝囊肿，轻度脂肪肝。考虑诊断“左背部肌间隙血肿、凝血功能障碍、冠心病、永久性心房颤动、原发性高血压”。考虑药物不良反应可能，立即停用华法林、阿司匹林、地奥心血康，肌内注射维生素K 110 mg，静脉输注新鲜冷冻血浆400 ml、冷沉淀10 U。第3日复查血凝：PT 12.2 s，PTR 1.0，INR 1.02，FBG 2.21 g/L，APTT 34.0 s，TT 14.1 s，D-二聚体0.10 mg/L。第5日复查血凝各项指标在正常范围，左背部疼痛逐渐减轻、肿胀消退，于第12日出院。

2 讨论 华法林属于香豆素类，由R型和S型两种异构体组成[2]。它的抗凝作用主要通过抑制维生素K及其环氧化物的相互转化、抑制羧基化过程以阻止凝血因子与磷脂结合、抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用。华法林有出血性和非出血性不良反应。出血可发生于皮肤、牙龈、消化道、呼吸道、泌尿系统、中枢神经系统等部位；罕见的非出血不良反应包括组织坏死(如皮肤坏死、肢体坏疽)[3]、血管钙化[4]、骨质疏松和脱发[5]。

房颤患者口服华法林时主要通过监测INR预防出血的发生，一般控制在2.0 ～ 3.0，超出范围上限则有可能导致凝血障碍而引发出血，INR＞5.0时出血风险明显增加。国外的一项研究表明，口服华法林抗凝治疗的人群中每年严重出血的发生率为0.4% ～ 7.2%，其中脑出血发生率达0.8%[6]。以下诸多因素导致华法林的抗凝效果放大：药物中的阿司匹林、胺碘酮、丹参、环丙沙星、甲硝唑、氟康唑和奥美拉唑等；食物如鱼油、芒果、葡萄柚等；病人的依从性差，如过量服药、长时间未监测INR；有关华法林的健康宣教不完善；CYP2C9和VKORC1基因的单核苷酸多态性、遗传标记物血栓调节蛋白(THBD)和C-反应蛋白均可能与出血相关[7]。

用于测评AF患者发生卒中风险的评分系统经过优化后，目前多使用CHA2DS2-VASc(C：充血性心力衰竭1分；H：高血压1分；A2：年龄≥75岁2分；D：糖尿病1分；S：既往卒中或TIA或血栓栓塞史2分；V：血管疾病1分；A：年龄65 ～74岁1分；Sc：性别女1分)，评分≥2分需抗凝治疗；采用HAS-BLED评分评估出血风险(H：高血压1分；A：异常的肝肾功能各1分；S：既往卒中1分；B：出血史1分；L：INR易变化1分；E：年龄＞65岁1分；D：应用易致出血药物或饮酒过量各1分)，评分≥3分提示高出血风险。该例有原发性高血压病史，年龄＞65岁，服用抗血小板药物，且INR值不稳定，CHA2DS2-VASc得分为2分，HAS-BLED得分为4分。提示患者符合AF抗凝指征，同时有高出血风险。该患者因同时患冠心病、AF，联用华法林与阿司匹林，入院时监测INR 5.821，停药后监测血凝指标正常，出血好转，考虑出血为药物所致。阿司匹林属于水杨酸类，通过不可逆抑制血小板环氧合酶-1(COX-1)而达到阻断血栓烷A2(TXA2)的目的。动物实验表明，阿司匹林可影响华法林的药代动力学，提高华法林的Cmax、AUC和凝血酶原时间；阿司匹林联合华法林组的R型和S型华法林异构体血浓度明显高于单用华法林组[8]。

控制出血的措施包括立即停用华法林和其他易致出血的药物，补充维生素K和凝血因子，临床可选择维生素K1和浓缩凝血因子、新鲜冷冻血浆、冷沉淀等血浆制品[9]。华法林可降低AF患者脑栓塞发生是明确的，出血等不良反应也应高度重视，对于老年患者使用应特别慎重，特别是与其他有协同作用的药物联合使用时，应严密监测出血症状，定期复查INR指标，积极预防颅脑、肺、消化道、泌尿系统等重要部位的出血。

1 Johnson JA， Gong L， Whirl-Carrillo M， et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing［J］. Clin Pharmacol Ther， 2011， 90（4）： 625-629.

2 Mazzaccara C， Conti V， Liguori R， et al. Warfarin anticoagulant therapy： a Southern Italy pharmacogenetics-based dosing model［J］.PLoS ONE， 2013， 8（8）： e71505.

3 Crumbie A， Fisher H， Leedham G. Warfarin-induced tissue necrosis： a case study［J］. Nurs Stand， 2012， 27（9）： 51-56.

4 Palaniswamy C， Sekhri A， Aronow WS， et al. Association of warfarin use with valvular and vascular calcification： a review［J］. Clin Cardiol， 2011， 34（2）： 74-81.

5 Watras MM， Patel JP， Arya R. Traditional Anticoagulants and Hair Loss： A Role for Direct Oral Anticoagulants? A Review of the Literature［J］. Drugs Real World Outcomes， 2016， 3 ： 1-6.

6 Levine M， Goldstein JN. Bleeding complications of targeted oral anticoagulants： what is the risk［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2014， 2014（1）： 504-509.

7 An SH， Lee KE， Chang BC， et al. Association of gene polymorphisms with the risk of warfarin bleeding complications at therapeutic INR in patients with mechanical cardiac valves［J］. J Clin Pharm Ther，2014， 39（3）： 314-318.

8 Shen C， Huang X， Li J， et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of aspirin with warfarin in beagle dogs［J］. Xenobiotica，2016， 46（6）： 530-541.

9 Pluym M， Howell G. Management of hemorrhage with the targetspecific oral anticoagulants［J］. Hosp Pract （1995）， 2014， 42（3）：75-83.