双重抗血小板治疗稳定型缺血性心脏病

卫训 汪凤仪 综述

(英山县人民医院，湖北黄冈438700)

1 概述

双重抗血小板治疗(DAPT)是将P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)与阿司匹林联合使用。该疗法的治疗对象主要是在过去12个月内曾患有急性冠脉综合征(ACS)或行经皮冠脉介入术(PCI)治疗的患者[1-3]。然而，临床指南对过去12个月内未经历过ACS或PCI的患者使用DAPT的指导较少。欧洲和美国的临床指南都指出，DAPT可用来持续预防稳定型缺血性心脏病(SIHD)患者的心肌梗死和支架内血栓形成[1-3]。SIHD发病的风险随时间的推移显著增加，这种风险是一个连续的过程：已知冠状动脉疾病并且无ACS病史患者的风险最低，对于有长期ACS病史的患者风险则逐渐升高。 同时研究还发现从未接受过PCI的患者风险较低，接受PCI治疗的患者风险增加，而接受ACS治疗的患者风险相对最高。

急性缺血性事件主要由血栓形成导致，继发于动脉粥样硬化斑块破裂或支架内血栓形成。因此，DAPT通过降低血栓形成的风险进而达到降低SIHD相关风险的目的，对有较高缺血风险的患者具有较好的保护作用。然而，随着时间的推移，患者的缺血性风险降低，DAPT的保护作用也随之降低。当其保护性收益不再超过其固有风险时，则应停止DAPT。现重点讨论SIHD患者之间发生这种转变的关键及其证据。

2 DAPT治疗近期ACS或PCI

为了解SIHD中DAPT的使用，重要的是要了解近期ACS或PCI后抗血小板治疗强度如何随着时间的推移而发展。Yusuf等[4]研究表明，在ACS后1年内，阿司匹林和氯吡格雷的DAPT优于阿司匹林单一疗法，降低患者的心肌梗死、缺血性卒中和心血管病死亡风险[9.3%(DAPT组)vs 11.4%(阿司匹林单药治疗组)，P<0.001][4]。随后Steinhubl等[5]试验显示，裸金属支架(BMS)PCI后12个月的DAPT治疗效果优于1个月的DAPT，可降低心肌梗死、缺血性卒中和死亡的发生率[8.5%(12个月DAPT)vs 11.5%(1个月DAPT),P=0.02]，但未显著增加出血风险[8.8%(12个月)vs 6.7%(1个月)，P=0.07][5]。

药物洗脱支架(DESs)在21世纪早期普遍被BMS所接受，这导致了关于PCI后DAPT持续时间的问题。Moses试验和Stone试验均证明DES与BMS相比可显著减少支架内血栓形成[6-7]。由于这些开创性试验使用DAPT的时间分别为 3个月和6个月，因此该持续时间段成为DES植入后建议的DAPT持续时间。然而，随后的观察性试验数据表明，与BMS相比，DAPT停药后DES的延迟支架内血栓形成率和死亡率更高[8]。这些研究结果导致美国食品药品监督管理局于2006年推荐在放置DES后应进行最短12个月的DAPT治疗[9]。自2006年以来，各国研究人员都对有关PCI后DAPT最佳持续时间进行了更多的研究和分析。然而，对于SIHD患者长期使用DAPT效果还知之甚少。

3 DAPT治疗SIHD

SIHD人群非常多样化，既包括既往患有ACS的患者也包括既往行或未行PCI的患者。因此，在使用DAPT治疗SIHD的研究中有相当多的重叠。目前在SIHD研究中使用DAPT的各种试验主要分为三大类：PCI后DAPT、ACS后DAPT和已知冠状动脉疾病或有冠状动脉疾病危险因素的DAPT。除了这三大类以外，还有许多其他变量会影响研究中的缺血性和出血事件的发生率。

Bhatt等[10]试验研究了长期DAPT(L-DAPT)对确诊心血管疾病或多种心血管疾病危险因素人群的影响。该实验对平均治疗时间为28个月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)与阿司匹林单药治疗进行对比，其中受试对象有心肌梗死病史患者约35%，曾行PCI患者约为20%。该试验显示心肌梗死、脑卒中和心血管病死亡患者两个治疗组之间无明显差异[6.8%(阿司匹林+氯吡格雷)vs 7.3%(阿司匹林单药治疗)，P=0.22]。

同时，实验的亚组分析评估了既往有心肌梗死、脑卒中或有症状的外周动脉疾病患者中L-DAPT的作用[11]。亚组分析显示DAPT比阿司匹林更有效地减少了确诊心血管疾病的患者数量[7.3%(DAPT组患者)vs 8.8%(阿司匹林组患者)，P=0.01]，但是以增加出血为代价[2.0%(DAPT组患者)vs 1.3%(阿司匹林组患者)，P=0.004]。

Eikelboom等[12]对利伐沙班单用或与阿司匹林联用或阿司匹林单用治疗SIHD的效果进行了对比研究(COMPASS试验)。COMPASS试验在33个国家的602个中心进行，是一项大型双盲、双模拟、Ⅲ期临床随机试验。试验采用3-by-2部分因子设计，纳入了27 395例患有稳定性动脉粥样硬化性血管疾病的患者[13]。试验中患者分别接受利伐沙班(2.5 mg，每日2次)与阿司匹林(100 mg，每日1次)合用的DAPT治疗、利伐沙班(5 mg，每日2次)或阿司匹林(100 mg，每日1次)单药治疗。主要疗效终点为首次发生心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡的复合终点；主要安全性终点为大出血。研究始于2013年2月，原计划随访5年；在平均随访23个月时观察到利伐沙班+阿司匹林合用治疗组获益显著时停止。

结果显示，与阿司匹林单药治疗组相比，利伐沙班加阿司匹林组主要终点发生率降低[4.1%(379例DAPT组患者)vs 5.4%(496例阿司匹林组患者)，P<0.001]；联合治疗的全因死亡率也显著降低[3.4%(311例DAPT组患者)vs 4.1%(378例阿司匹林组患者)，P=0.01]；但利伐沙班加阿司匹林组有更多患者出现大出血事件[3.1%(288例DAPT组患者)vs 1.9%(170例阿司匹林组患者)，P<0.001]。两组在颅内或致死性出血方面无显著差异。利伐沙班单用组患者的主要终点事件发生率显著低于阿司匹林单用组患者，但利伐沙班单用组患者中发生了更多出血事件。在临床收益方面，综合考量心脑血管死亡、脑卒中、心肌梗死、致命性出血以及重要脏器的症状性出血等情况，DAPT组(利伐沙班+阿司匹林)较阿司匹林单药治疗组仍有显著获益。

最后作者得出结论：对于SIHD患者，应用超低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗，尽管出血风险有所增加，但仍可产生较好的心脑血管获益。

4 L-DAPT治疗PCI后SIHD的各种亚型

最近几项试验研究了L-DAPT治疗PCI后SIHD的各种亚型。Lee等[14]对DES植入或ACS适应证人群12个月DAPT后继续阿司匹林单药治疗与36个月DAPT进行了比较。主要终点为心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡的综合征。主要终点发生统计结果为[2.6%(L-DAPT组)vs 2.4%(标准DAPT组)，P=0.75]。在心肌梗死发生严重出血时的溶栓率分别为[1.4%(L-DAPT组)vs 1.1%(标准DAPT组)，P=0.20]。作者的结论是与12个月的DAPT相比，36个月的DAPT并未降低研究人群心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡的风险。

导致该试验结果的重要因素是氯吡格雷属于效力较弱的P2Y12抑制剂。另外，在试验期间(随机化后24个月)，只有不到80%的患者接受了随访。此外，该试验研究的人群几乎完全是东亚人后裔，这一人群已知PCI后并发症发生率较低[15]。

Collet等[16]研究了L-DAPT对采用第一代和第二代DES进行选择性PCI患者的影响。该试验在接受DES治疗后的患者中对12个月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+普拉格雷)随后阿司匹林单药治疗与L-DAPT(至少6个月，平均患者随访时间为17个月)进行了比较。试验主要终点是死亡、心肌梗死、脑卒中或短暂性脑缺血发作、急性冠状动脉血运重建和支架内血栓形成；主要安全性终点是严重出血。

试验的主要终点发生率为[4.0%(L-DAPT组)vs 4.0%(标准DAPT组)，P=0.58]。在L-DAPT组中，大出血和轻微出血事件比标准DAPT组更频繁[2.0%(L-DAPT组)vs 1.0%(标准DAPT组)，P=0.04]。作者的结论是：L-DAPT对于患者在预防死亡、心肌梗死、脑卒中、血运重建或支架内血栓形成方面无益，同时会导致更多的出血事件。该试验排除了高风险的ACS患者，因此对于在该人群中使用L-DAPT的信息了解较少。

5 S-DAPT与L-DAPT治疗SIHD

与上述试验相比，另外两个近期试验则在不同的SIHD人群中将短期DAPT(S-DAPT)与L-DAPT疗效进行了对比。Valgimigli等[17]试验评估了不同支架类型和PCI适应证的患者，6个月DAPT是否优于24个月DAPT。患者被随机分为裸金属、佐他莫司洗脱、紫杉醇洗脱或依维莫司洗脱支架，在进行了6个月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)后，在每个支架组中随机分配进行阿司匹林单药治疗或24个月的DAPT。主要终点为全因死亡、心肌梗死或脑血管意外综合征。主要终点发生率为10.1%(24个月DAPT组)vs 10.0%(6个月DAPT组)，P=0.91。无论支架类型如何，研究组的全因死亡、心肌梗死、脑血管意外或支架内血栓形成的个体风险并无差异。然而，L-DAPT组的出血事件发生率明显高于对照组[7.4%(24个月DAPT组)vs 3.5%(6个月DAPT组)，P<0.01]。该研究设计严谨，同时包括了大部分ACS患者，这为PCI后S-DAPT提供了有力的论据。

Gilard等[18]研究在接受依维莫司洗脱支架用于ACS或选择性适应证的阿司匹林非耐药患者上对6个月的DAPT后继续阿司匹林单药治疗与24个月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)进行对比。主要终点是支架置入术后12个月的死亡、心肌梗死、靶病变血运重建、脑卒中或血流分级较低(0级或1级)。值得注意的是，该试验中接受心肌梗死支架同时ST段抬高型心肌梗死被排除的患者少于8%，小部分患者(少于2%)接受阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+普拉格雷治疗。试验显示主要终点事件为1.5%(24个月DAPT组)vs 1.6%(6个月DAPT组)，P=0.85，或主要出血事件为0.3%(24个月DAPT组)vs 0.0%(6个月DAPT组)。作者得出结论，对于大多数稳定或不稳定型心绞痛患者，对接受依维莫司洗脱支架治疗的患者进行6个月的DAPT，效果与24个月的DAPT效果接近。

6 DAPT预防血栓形成及心肌梗死

2014年Mauri等[19]进行了一项多中心随机安慰剂对照试验，专门设计用于研究L-DAPT对不同类型接受PCI或ACS适应证患者的支架内血栓形成和心血管并发症的影响。该试验在支架植入术后ACS适应证患者上对12个月的DAPT(随后进行阿司匹林单药治疗)与30个月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+普拉格雷)进行了比较。患者随机分组为支架类型、支架部位、噻吩并吡啶类型以及是否存在至少一种预先指定的支架内血栓形成的临床相关危险因素。共同主要终点是DES植入后12～30个月期间的支架内血栓形成或死亡、心肌梗死或脑卒中的复发。主要安全性终点是中度或严重出血。接受DES治疗的22 866例患者中，43.6%(9961)接受了随机分组。

该试验显示，L-DAPT组支架内血栓形成发生率较低[0.4%(30个月DAPT组)vs 1.4%(12个月DAPT组)，P<0.001]以及主要不良心血管和脑血管事件发生率较低[4.3%(30个月DAPT组)vs 5.9%(12个月DAPT组)，P<0.001]，同时L-DAPT组心肌梗死累积发生率显著降低[2.1%(30个月DAPT组)vs 4.1%(12个月DAPT组)，P<0.001]。有趣的是，在非支架血管中心肌梗死略微减少，这提示DAPT在心肌梗死二级预防中的作用。然而，L-DAPT组的中度和重度出血发生率明显升高[2.5%(30个月DAPT组)vs 1.6%(12个月DAPT组)，P=0.001]，同时L-DAPT组心血管病死亡率无改善[0.9%(30个月DAPT组)vs 1.0%(12个月DAPT组)，P=0.98]。此外，L-DAPT组的总体死亡率较高(2.0 vs 1.5%，P=0.05)，这一发现的确切机制或意义目前尚不清楚[19]。

在亚组分析中，心肌梗死组患者发生主要心脑血管事件(MACCE)的绝对风险L-DAPT组明显低于PCI组[3.9%(30个月DAPT组)vs 6.8%(PCI组)，P<0.001；4.4%(30个月DAPT组)vs 5.3%(PCI组)，P=0.08][20]。研究还发现在心肌梗死组和非心肌梗死组中，L-DAPT降低了未来心肌梗死的发生率。虽然用L-DAPT治疗心肌梗死组和非心肌梗死组出血发生率明显增加，但用L-DAPT治疗的心肌梗死死亡率无显著增加。试验还研究了L-DAPT对接受BMS的患者的治疗作用[21]。1 677例患者在接受BMS后被随机分配到L-DAPT组(30个月)或对照组(12个月的DAPT然后是阿司匹林单一疗法)。该试验未显示两组支架内血栓形成、MACCE、中度或严重出血的发生率有明显差异。

7 Meta分析评估DAPT治疗SIHD的持续时间

最近发表了几项meta分析，评估DAPT持续时间对各种SIHD患者治疗效果的影响。

Giustino等[22]研究在接受PCI的DES患者上对S-DAPT和L-DAPT 进行比较。研究发现，L-DAPT可降低支架内血栓形成的发生率[0.5%(L-DAPT组)vs 0.9%(S-DAPT组)，P=0.001]。 然而，与第一代DES相比，第二代DES使该发生率降低。该研究还发现L-DAPT组的出血率明显较高[1.9%(L-DAPT组)vs 1.2%(S-DAPT组)，P<0.001]。与这些研究结果一致，Spencer等[23]的一项meta分析在接受DES治疗的患者中比较L-DAPT和S-DAPT时出血事件增加和缺血事件减少。

Palmerini等[24]的meta分析就DAPT对死亡率的影响进行了研究。在DES治疗的患者中，与S-DAPT治疗相比，L-DAPT继发于非心血管相关性死亡因素导致的所有死亡率增加(RR0.82，P=0.02)。另外，Navarese等[25]的meta分析在DES治疗的患者中将S-DAPT和L-DAPT与12个月的DAPT进行比较。与12个月的DAPT相比，L-DAPT出血发生率低，缺血事件与S-DAPT无差异。当比较L-DAPT与12个月的DAPT时，其总死亡率也增加，当比较S-DAPT与12个月的DAPT时，所有死亡率无差异。然而，应指出的是，Palmerini和Navarese关于全因死亡率增加的发现主要是由DAPT试验结果驱动的，与类似试验相比，DAPT全因死亡率结果是异常值。

最后，Elmariah等[26]比较在不同人群(包括既往ACS、既往PCI、既往脑血管意外或心血管疾病高风险患者)中对DAPT超短时间(<6个月)和长时间(> 12个月)进行了对比。Meta分析评估了14项随机对照试验和69 644例患者。作者总结认为，与S-DAPT相比，L-DAPT与全因死亡率、心血管病死亡率(4.2% vs 4.1%，P=0.81)和非心血管病死亡率(1.7%vs 1.7%，P=0.66)的差异无相关性。

然而，与这些研究结果相反，Udell等[27]的meta分析仅对既往有心肌梗死的患者的L-DAPT进行评估，并发现主要不良心血管事件发生率显著降低[6.37%(DAPT组)vs 7.46%(阿司匹林组)，P=0.001]，较低的心血管相关死亡率[2.3%(DAPT组)vs 2.6%(阿司匹林组)，P=0.03，NNT=380]，出血率更高[1.85%(DAPT组)vs 1.09%(阿司匹林组)0.004，NNT=132]，与Elmariah等的研究相似，全因死亡率(RR0.92，P=0.13)或非心血管相关死亡率(RR1.03，P=0.76)无显著差异。

8 DAPT治疗SIHD待解决的相关问题

有证据表明，SIHD患者发生后续缺血事件的风险最高，ACS的相对较近的历史(例如在过去3年)从L-DAPT治疗上可获得最大的收益。这也表明，L-DAPT可能不是有益的，并且在某些情况下，可能对后续缺血事件风险较低的，如稳定型心绞痛、PCI(特别是第二代 DES)、无ACS史等SIHD患者总体有害。

由于目前许多领域缺乏数据，许多问题尚未有明确答案。首先，目前还不清楚DAPT的风险在什么时间点会超过先前ACS患者或SIHD患者通过DAPT所获得的益处。虽然L-DAPT在研究过程中显示对SIHD患者有益，但出血风险可能最终会超过心血管保护的益处。前瞻性试验评估ACS患者或SIHD患者中不同持续时间的L-DAPT可能有助于回答这个问题。其次，无论其持续时间如何，DAPT治疗通常采用阿司匹林单一疗法。对于使用延长的P2Y12抑制剂单一疗法而非阿司匹林单一疗法治疗SIHD患者是否有效尚不清楚。第三，目前还不清楚一种P2Y12抑制剂的风险-效益特征是否优于其他P2Y12抑制剂。尽管有报告称在SIHD患者中，替格瑞洛组的主要不良心血管事件发生率明显低于氯吡格雷组[28]，但目前对各种P2Y12抑制剂进行对比研究的报道还寥寥无几。最后，仍然很难预测哪些SIHD患者将从L-DAPT获得最大的净效益。理想情况下，选择高风险缺血事件和低出血并发症风险的患者可以获得L-DAPT较好的治疗效果。与出血风险相关的许多相同因素(如年龄增加、糖尿病和慢性肾脏疾病)也与缺血性风险相关。这些问题都需进行进一步的研究。

9 总结

上述试验评估了L-DAPT在不同SIHD患者亚组中的疗效和安全性。以Lee 等为代表的试验在大部分选择性PCI患者中研究了L-DAPT的持续存在(分别为0、<8%和<25%的患者为ACS)，发现长期和短期DAPT缺血事件无差异。相反，以Mauri等为代表的试验研究了既往有ACS经历的SIHD患者L-DAPT的发生和持续情况，发现L-DAPT显著降低了缺血事件的风险，同时的代价是增加出血风险。对上述试验的汇总数据进行的几项meta分析显示，L-DAPT组出血发生率明显较高，特别是心肌梗死患者。

总之，现有的数据表明，治疗SIHD患者使用L-DAPT的决定需考虑个体化。以上试验表明，L-DAPT较适用于前3年有心肌梗死的SIHD患者和出血事件风险低的患者。此外，证据还表明，在出血风险高和缺血性风险低的SIHD患者中应避免使用L-DAPT；但风险收益计算是动态的，还需根据患者的临床事件随时间进行更新。例如，当患者接受阿司匹林单药治疗时发生第二次心肌梗死，可能会导致临床医生转向L-DAPT，而在L-DAPT时出现严重出血事件可能会导致临床医师接受阿司匹林单药治疗。随着未来的试验和个体化基于风险算法的开发，希望有助于在治疗SIHD中取得更好的结果。