急性心肌梗死患者经皮冠脉介入术中无复流的研究进展

潘华福 综述 叶少武 审校

(1.广西梧州市红十字会医院心血管内科一区，广西梧州543002；2.广西梧州市人民医院心血管内科，广西梧州543002)

大量循证医学证据表明，经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)能迅速、有效地开通梗死相关血管，是急性心肌梗死(AMI)患者血运重建、恢复心肌灌注最为有效的措施，已成为AMI再灌注治疗的首选处理策略[1]；但在临床工作中发现，虽然造影显示冠状动脉血管已开通，仍有部分病例心肌灌注不良或无灌注，即无复流或无复流现象(no reflow or no reflow phenomenon,NR)。NR可以抵消或者至少部分抵消PCI治疗带来的获益，增加心脏不良事件，是死亡的独立预测因子，被认为是目前AMI治疗上的又一个挑战[2]。

根据NR的不同评价方法，其发病率报告不一。AMI患者PCI中NR的发生率为10%～50%，甚至更高[3]。随着PCI技术的广泛开展，NR的发生率也随之增加，日益成为临床关注的热点。如何早期预测、及时识别以及有效防治NR，对进一步改善AMI患者预后有重要临床价值。现就近年来AMI介入术中NR的发病机制及防治研究进展综述如下。

1 定义和分类

NR主要是指冠状动脉机械性梗阻解除后管腔再通，在没有夹层、血栓形成或残余狭窄的情况下冠状动脉前向血流小于心肌梗死溶栓治疗试验(Thrombolysis In Myocardial Infarction,TIMI)2级。1966年，Krug等研究犬类动物的心肌梗死模型时首先描述了这一现象。随后，1974年，Kloner等再次在犬的心肌梗死模型观察到这一现象，并予以报道。Eeckhout等根据NR发生的不同情况将其分为：(1)实验性NR：指实验条件下通过制作急性心肌缺血再灌注模型观察的；(2)心肌梗死再灌注NR：指AMI在应用药物或机械方法使冠状动脉再通的情况下产生的；(3)血管造影NR：是指常规PCI中所产生的，血管造影显示TIMI血流低于3级，但没有远端动脉阻塞的证据。Galuto基于病理生理学研究，将NR分为结构性和功能性两类。结构性NR是指微血管解剖结构受到破坏，失去其完整性，导致不可逆心肌细胞及成分损坏，一旦发生几乎不可能恢复；功能性NR时微血管解剖结构的完整性由于痉挛和/或栓塞而受损，具有可逆性，处理及时可以不同程度恢复。

2 病理生理机制

NR的确切机制目前尚未完全明了，并非是单纯的机械性微循环栓塞的结果，而是多种病理生理机制相互作用所造成的综合性后果。在不同的患者、不同的病理阶段，其机制也不尽相同，并且同一患者可能也同时存在多种不同机制，其共同的病理生理基础是微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)[3-4]。目前已认识的主要机制包括缺血性损伤、再灌注损伤、远端微血管栓塞等，也与预先存在的微血管功能异常和个体易感性等因素有关。

2.1 缺血性损伤

NR启动于最初的心肌缺血，是严重的心肌缺血的后果，严重的心肌缺血可引起不可逆的内皮和心肌细胞损害。Kloner等在动物模型研究中发现，暂时结扎犬的冠状动脉时间>90 min，可导致缺血区毛细血管床缺血性解剖改变。表现为内皮肿胀、坏死、血管壁失去完整性，液体和红细胞渗出到血管外，导致微血管受压。心肌细胞的损伤坏死、肿胀，增加对微血管的压迫，这些都会加重MVO，严重者甚至发展为心肌内出血[5]。

2.2 再灌注损伤

再灌注治疗的目的是恢复缺血的不良影响。当缺血时间>3 h，再灌注可导致微血管损伤，加重、恶化缺血性损伤[6]。再灌注时，冠状动脉微循环中存在大量的中性粒细胞和血小板，渗出、聚集到缺血区，形成微凝块；激活的中性粒细胞、血小板产生强烈的缩血管因子和炎症介质，释放氧自由基和蛋白酶等，损伤内皮和心肌细胞，导致MVO和心肌内出血。中性粒细胞是缺血后再灌注时体内氧化应激的主要来源之一，中性粒细胞计数与直接PCI后微血管损伤程度相关[4]。

2.3 远端血管栓塞

远端血管栓塞与梗死相关血管在PCI中由于球囊扩张或支架植入时血栓和粥样斑块破裂产生的碎屑、微粒物质随血流流向下游有关，被认为是NR的主要原因[3]。当栓子微球阻塞>50%冠状动脉毛细血管床时，心肌灌注将开始下降[4]。尽管PCI中少量的栓子不影响心肌灌注，但会刺激、诱导产生和释放炎性物质和血管活性物质，损害微循环，影响再灌注效果。因此，有学者认为，微血管栓塞栓子是具有生物学效应的物质，可加重再灌注损伤，而不仅仅是机械性的阻塞效果[7]。近期有关血栓抽吸临床试验令人失望的结果，也从另一个方面说明了上述推测。

2.4 梗死面积

梗死面积大小与NR的相关性已被证实。研究显示，前降支近端罪犯病变(代表较大的梗死面积)有较高的NR发生率。同样地，较长的症状发作至球囊时间(也代表较大的梗死面积)也与NR的发展有关[2]。

2.5 预先存在的微血管功能异常

预先存在的微血管功能异常包括结构性或功能性或两者均存在，将降低冠状动脉血流储备，增加受影响心肌对PCI介导的损伤的易感性。预先存在的微血管功能异常可能与高龄、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、高血压和慢性炎症性疾病等有关[4]。

2.6 个体易感性

个体易感性可以是先天遗传性或后天获得性的。遗传因子可调节肾上腺素介导的血管扩张。基因多态性和性别特异性的等位基因最近已被证实与微血管功能异常相关。个体易感性还受缺血预适应影响，心肌梗死前心绞痛可能有助于预防PCI后MVO。

3 危险因素与预测因子

大量研究探讨了NR的临床预测因子。Danesh Sani等[8]研究发现，入院时高的白细胞计数、平均血小板体积、血糖、血清肌酐水平和低的高密度脂蛋白水平是NR的独立预测因素，强调对于此类患者术前、术中应更加注意防范。

美国一项至今规模最大，包含291 380例患者的注册研究资料显示，年龄≥65岁、AMI、缺血性胸痛发作至入院持续时间≥12 h、心源性休克等临床特征与NR独立相关；而长血管病变、复杂病变(C型病变)、分叉病变、术前TIMI血流分级低等冠状动脉影像特征与NR独立相关[2]。

入院时血小板计数/淋巴细胞计数比综合了血凝状态、血栓形成因素和炎症环境因素，在NR的预测中有很高的价值，为NR的独立预测因素[9]。

此外，血浆利钠肽、C反应蛋白、D-二聚体水平升高，也被认为是NR的独立预测因素[10]，还有研究者认为血管生成素样蛋白-4也与NR密切相关[11]。

4 诊断方法

4.1 心电图

心电图是最为简单和便捷的评估方法。术后ST段回落(ST segment resolution，STR)往往被认为是有效灌注的主要标志之一，而持续性的ST段抬高则被认为是心肌灌注不佳的标志。Schroder等认为PCI后总STR<70%即是NR的信号；但同样也有研究发现，在心肌染色分级(myocardial blush grade，MBG)2～3级血流或TIMI 3级血流的患者中约有1/3术后心电图并无STR，而在造影证实NR患者中也有部分存在术后STR现象显著。

4.2 冠状动脉造影

冠状动脉造影是导管室中诊断NR的最直接方法。临床上常用的评估方法有TIMI血流分级、TIMI心肌灌注分级、MBG、TIMI帧数计数、校正的TIMI帧数等。TIMI血流分级和TIMI帧数计数/校正的TIMI帧数用于评估心外膜冠状动脉血流，而TIMI心肌灌注分级和MBG则用于评估微血管血流。在NR的造影诊断中，常联合应用TIMI血流分级和MBG进行评估，成功的再灌注时应达到TIMI血流3级和MBG≥2级。TIMI评分<3级(无论MBG分级如何)或是TIMI血流3级但MBG评分<2级，均认为存在NR的可能。约有30%的MBG评分在0～1级的NR在TIMI评分中可以达到3级。

4.3 心肌声学造影

心肌声学造影是应用含有微气泡(<5 m)的显影剂来检测心肌灌注水平，将含微气泡的声学造影剂注入血管内，当造影剂通过心肌微循环时产生超声回声增强效应，借此可应用超声检查来显示无灌注或低灌注区。

4.4 心脏磁共振

心脏磁共振有较好的空间和时间分辨率，是目前在诊断NR敏感性和特异性最高的检查手段，包括首过灌注显像和延迟增强显像两种技术[12]。钆对比剂(Gd-DPTA)可以自由通过血管壁，弥散至组织间隙，但不能通过结构和功能正常的细胞壁进入细胞内，正常组织可以在1～2 min内迅速将其清除，而梗死心肌组织则较为缓慢，通常需要30 min。NR时微血管严重受损、阻塞，钆对比剂在组织间隙滞留时间延长，清除缓慢，首过灌注显像中，梗死区域出现持续2 min以上的低信号区；延迟增强显影中，梗死心肌组织表现为高信号，而NR表现为高信号区中出现低信号区。

4.5 冠状动脉内多普勒和压力测量

应用冠状动脉内多普勒导丝直接测量冠状动脉血流速度是评估微血管功能的金标准。NR的冠状动脉内血流存在收缩期前向血流减弱、收缩期逆向血流和舒张期血流速度快速下降这一特征，因而，可以通过冠状动脉内多普勒导丝监测血流速度来评估和识别。近年来，应用双腔导管或压力导丝进行冠状动脉压力阶差测定以及微循环阻力指数测算也用来评价心肌微循环功能、识别NR，是反映冠状动脉微血管阻力的新指标，其优点是不受血流动力学改变的影响，也较少受到心外膜血管病变的影响。

4.6 单光子发射计算机断层显像

单光子发射计算机断层是一种无创的检查方法，可显示心肌组织生理、病理和生化功能与代谢过程，也用于评价NR，其敏感性和特异性都较高。再灌注治疗前梗死区表现为放射性缺损，成功再灌注治疗后此放射性缺损即消失。如放射性缺损持续存在则表示发生了MVO，即NR。

4.7 血管内超声

血管内超声可以全面判断心外膜冠状动脉血管的完整性，还可清晰显示血管内斑块病变的形态、结构，斑块特征可用于预测和评价NR的风险。

5 NR的防治策略

NR是多因素相互作用共同造成的复杂病理生理过程，理想的防治策略应针对于其主要病理生理机制。在人类，NR的主要机制是远端血管栓塞，因此，减少或消除血栓是预防、减少NR发生的重要策略。而在一些患者，缺血和再灌注损伤起着毁灭性作用，要避免这些与缺血相关的损伤，患者应尽早进行血运重建(溶栓、PCI)，术前给予足量的抗凝、抗血小板，他汀类等药物，以减少血栓形成，抑制炎症反应介导的微血管损伤。

5.1 远端血管栓塞防治策略

5.1.1 血栓抽吸

早期的REMEDIA、TAPAS、PIHRATE、INFUSE-AMI等系列临床研究显示，血栓抽吸可改善MBG和STR，改善射血分数，降低死亡率；但近期TASTE、TOTAL等更大规模的临床随机注册研究显示血栓抽吸对复发心肌梗死、心力衰竭、支架内血栓或死亡率等主要终点并无统计学差异。荟萃分析也未能显示常规的血栓抽吸的有益作用[13]。机械血栓去除术可能对某些高血栓负荷个体有益，但常规应用机械血栓去除装置对于主要心血管事件和死亡率并无益处[14]。

5.1.2 血栓保护装置

远端保护装置(PercuSurge GuardWire)已证实在PCI处理大隐静脉桥血管中具有临床意义，可改善冠状动脉造影结果及临床预后，但是并未在处理自身冠状动脉发生的AMI中获益。近端保护系统(Velocimed)可以捕捉各种组成成分和大小的栓子，但是因为装置自身的局限性，在小管径的血管、血管口端与靶病变邻近者很难实施，其临床获益并不明显[15]。

5.1.3 新型冠状动脉支架

新型冠状动脉支架(MGuard支架)是专门为预防PCI斑块、血栓脱落造成远端血管栓塞而设计，由钴铬裸金属支架网梁外覆以聚乙烯微网组成，用于血栓负荷较重的AMI患者，有助于恢复心肌灌注和减少NR的发生；但是由于其固有的缺点，包括再狭窄率高、难以输送到病变部位、不适合用于分叉血管等，已退出临床应用[16]。

5.1.4 直接支架术/延迟支架植入术

冠状动脉支架植入前的球囊扩张可导致动脉粥样斑块破裂、移位、血栓脱落，引起远端血管栓塞，从而诱发NR。直接支架植入推测可有助减少NR的发生率，PIHRATE研究提示，血栓抽吸后直接支架术可提高术后即刻MBG分级和STR，达到更好的心肌灌注。欧洲注册研究也提示直接支架术可提高TIMI血流分级，降低发生NR的危险，改善微血管灌注；但如果无球囊预扩张，直接支架植入有时是困难的，而且其结果也存在争议[17]。延迟支架植入术在选择性的高危患者可减少NR的发生率[18]，同样也存在争议[19]。

5.1.5 新型抗血小板和抗凝药物

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂是一类新型强有力的抗血小板药物，常用的药物有阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班，国内常用制剂为替罗非班。相对于静脉应用，冠状动脉内注射效果更好，冠状动脉内应用联合血栓抽吸可显著减少梗死面积；但更大规模的多中心研究和汇总分析显示，对于死亡、再梗死、心力衰竭等联合终点并无显著不同[20]。目前，在有效的双联抗血小板及抗凝治疗情况下，指南已不推荐常规应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，只是高危患者或造影提示血栓负荷重、未给予适当负荷量血小板二磷酸腺苷(ADP)-P2Y12受体抑制剂的患者可考虑使用(Ⅱa，B)[1]。直接凝血酶抑制剂比伐卢定通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。BRIGHT研究结果提示，急诊PCI中，与肝素加用或不加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂相比，比伐卢定不增加支架内血栓发生率，但可降低出血发生率[21]。

5.2 再灌注损伤的防治策略

5.2.1 腺苷

腺苷可激活线粒体ATP敏感性钾通道，抑制中性粒细胞聚集黏附，减少氧自由基形成，具有潜在抗炎、扩血管和心肌保护作用，可能与其抑制中性粒细胞介导的MVO有关。REOPEN-AMI研究提示，血栓抽吸后经抽吸导管冠状动脉内给予高剂量腺苷，可改善STR和减少梗死面积；但也有研究显示，腺苷对于改善心肌灌注、减少心血管事件并无明显获益[22]。

5.2.2 钙离子拮抗剂

5.2.3 硝普钠

硝普钠可直接生成NO，具有强烈的扩张血管作用，一直以来应用于NR的预防和治疗；但也有随机的研究发现，常规冠状动脉内注射硝普钠用于预防NR，并无临床获益[23]。

5.2.4 尼可地尔

尼可地尔是一种新型的ATP敏感性钾通道开放剂，兼有硝酸酯类作用，可扩张冠状动脉阻力血管和微血管；还具有抗炎、抑制氧自由基形成、改善内皮功能等，可改善微血管功能，减少再灌注损伤，也用于NR的预防和治疗；但随机研究显示，尼可地尔虽然可改善冠状动脉TIMI血流分级，但并不能改善临床结果[24]。

5.2.5 环孢菌素A

环孢菌素A是一种线粒体通透性转换孔抑制剂。在生理情况下，线粒体通透性转换孔道处于关闭状态，缺血再灌注过程中，各种诱发因素的作用可使其开放，导致膜内促凋亡物质释放，启动细胞凋亡。而抑制其开放可起到心肌保护作用。动物心肌缺血再灌注模型也显示，环孢菌素A对于MVO和微循环也有明显的作用效果[25]，但还需临床试验进一步证实。

5.2.6 中医中药

研究显示，很多中药制剂如麝香保心丸、通心络胶囊、丹参多酚酸盐等具有改善冠状动脉微循环、防治NR的效果[26]。

5.2.7 其他药物

硝酸甘油由于需要经血管内皮代谢才能形成NO，主要扩张内径>300 μm的心外膜血管，而微血管、阻力动脉不能代谢硝酸甘油生成NO，因此，理论上硝酸甘油对MVO所致的NR是无效的；但可以鉴别心外膜血管痉挛所致的假性NR。肾上腺素可以激活α-1受体及β-2受体，分别导致血管收缩及血管舒张作用。冠状动脉内皮细胞富含β-2受体，因此，在部分难治性NR患者，冠状动脉内使用肾上腺素可改善TIMI血流[27]。罂粟碱是一种阿片样物质的衍生物，具有抑制磷酸二酯酶，快速松弛平滑肌的特性，能够强有效地扩张微血管，在部分NR患者，可改善TIMI血流。补体抑制剂在心肌缺血再灌注损伤过程中扮演重要的角色。APEX-AMI研究显示，C5补体抑制剂(pexelizumab)可减少梗死面积和提高左室射血分数。钠-氢交换泵抑制剂(Cariporide)可减少细胞内钙超载所致的再灌注损伤，然而临床试验并未得出类似结论。氧自由基清除剂可降低氧自由基介导的心肌氧化应激损伤，但目前尚无大样本多中心的研究结果。

5.3 缺血预适应和缺血后适应

当遭受到非致命的一次或多次短暂的缺血发作，心脏将会适应，对随后出现的更严重的缺血或梗死的耐受力更强，此称为缺血预适应(ischemic pre-conditioning)。缺血后适应(ischemic post-conditioning)是另一个类似的概念，在冠状动脉再灌注开始时，通过人为进行短暂、重复的血管开通与再阻断，造成的间断缺血，随后恢复血流，可更大程度地挽救存活心肌。远程缺血后适应则是冠状动脉再灌注开始时，在肢体进行短暂、周期的缺血和灌注，借以激发心肌保护作用。研究显示，心肌缺血预适应和心肌缺血后适应是强有力的心肌保护措施，可以很大程度上改善急性缺血及再灌注对心肌造成的损伤，其发挥保护作用可能通过线粒体等起作用，可能与内皮功能改善有关[28-29]。

6 结语

NR在急诊PCI中并非少见，随着PCI的广泛开展，其发病率将越来越高。其病理生理机制复杂，多种因素参与其中，是多种病理生理机制相互作用所造成的综合性后果。其中缺血时间和缺血面积是最重要的危险因子，远端血管栓塞和再灌注损伤是其主要病理生理机制，是PCI后死亡和不良事件的独立预测因子。冠状动脉造影是最直接的诊断手段，心脏磁共振则是目前最敏感和特异性最高的诊断技术。预防远胜于治疗，尽早进行血运重建，术前给予充分、有效的抗血小板药物、他汀类药物强化治疗，及早识别高危患者，积极采取相应针对性的预防措施，有助于减少NR的发生。单一药物或者单一措施效果有限，需联合采用多种综合的防治策略进行预防与治疗，如血栓抽吸、远端保护装置，或联合抗血栓药物和心脏保护药物，以及缺血预适应和后适应，尽可能减少血栓、再灌注损伤等的不良影响。