支架在冠状动脉慢性完全闭塞病变的应用进展

苏波 孙耀文 综述 赵欣 审校

(苏州大学附属第一医院，江苏苏州215000)

冠状动脉慢性完全闭塞病变(CTO)约占冠状动脉造影的10%～30%[1]。CTO患者行经皮冠脉介入术(PCI)，改善患者心肌缺血负荷，有助于改善左室功能，缓解胸闷、心绞痛等不适症状[2]，提高生活质量，降低主要心血管事件(MACE)发生，改善长期预后[3]。

CTO因其低成功率与再狭窄、再闭塞高风险而被称为介入治疗的“最后壁垒”。近年来随着设备和技术的快速进步，特别是顺向技术、逆向技术、再回真腔技术、杂交方法的应用，在低并发症风险前提下，CTO患者行PCI的成功率已显著提高[4]。尽管金属裸支架(BMS)与经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)相比明显减少再闭塞率[5]，但仍有高再狭窄率与再闭塞率[6]。CTO患者使用药物洗脱支架(DES)比BMS有更低的再狭窄率、再闭塞率、支架内血栓率、靶血管血运重建(TVR)，长期MACE明显改善[7-8]。然而DES其金属骨架和不可降解聚合物持续作为异物存在体内，可引起血管炎症、动脉再硬化、再狭窄以及长期存在极晚期支架内血栓风险[9]。生物可吸收支架(BVS)能抑制内膜增生同时，支架能被机体完全吸收，而获得较大血管内径、斑块消退、恢复血管收缩能力等优势[10]， BVS逐渐被应用于CTO患者，其他新型支架、BMS联合药物球囊(DCB)等亦尝试在CTO患者中应用。

现收集支架治疗CTO的相关文献，旨在了解BMS、DES、BVS、其他新型支架、DCB在治疗CTO中的表现，讨论该领域进展。

1 BMS

BMS较PTCA治疗CTO取得显著优势。Yang等[5]纳入5篇随机对照实验和2篇队列研究的荟萃分析证实，与PTCA相比，BMS降低再狭窄风险以及靶病变血运重建(TLR)风险。

BMS治疗CTO虽较PTCA具有明显优势，但其仍有高再狭窄率、再闭塞率[11]，伴随而至高TVR率，存在高支架内血栓风险[6]。随着新一代DES的出现，BMS在冠状动脉介入指南的推荐地位下降[12]。而DCB抑制细胞生长的药物可能足够预防血管再狭窄，单用DCB处理CTO或DCB联合BMS或许可为一种选择方案[13-15]。

Cortese等[13]报道单用DCB而无支架植入成功治疗了合并非ST段抬高型心肌梗死的82岁老年男性、有高出血风险的80岁老年男性与61岁老年女性3例CTO患者,3例临床症状明显改善，复查冠状动脉造影表现良好。 Köln等[14]纳入34例血运重建后DCB扩张而无支架植入的CTO患者，在血运重建满意的27例(79.4%)患者中，4例残余狭窄>40%，3例出现C型冠状动脉撕裂。在(8.62±9.33)个月后冠状动脉造影，平均管腔直径从PCI后的(2.08±0.33)mm改变为(2.19±0.61)mm(P=0.013)，23例(67.6%)患者表现为血管内径增大，10例(29.4%)血管内径减少，最小管腔内径无显著变化。血运重建满意患者(27例)出现1例再闭塞、1例再狭窄。在血运重建不满意患者出现3例再狭窄(42.9%)、1例再闭塞(14.3%)，明显改善心绞痛，无心肌梗死或死亡发生。Werner等成功植入BMS联合紫杉醇球囊治疗的48例CTO患者配对48例紫杉醇支架治疗的CTO患者，平均195 d后复查造影，BMS联合紫杉醇球囊治疗组与紫杉醇支架治疗组晚期支架内径丢失和原闭塞处内径丢失无显著差异；两组血管再狭窄率分别为27.7%和20.8%，但两组并无显著性差异。12个月随访两组临床终点事件无显著性差异[15]。

DCB治疗CTO可避免植入支架导致的贴壁不良、膨胀不全、再狭窄、血栓等风险。DES植入后推荐6～12个月双抗血小板治疗[12]，而DCB双抗血小板治疗4周可能足够[16]。对于高龄、高出血风险患者，DCB可能作为替代支架的一种选择；但尚需大规模前瞻性研究或临床试验评估DCB或DCB联合BMS在CTO中的表现。

2 第一代DES

DES释放紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物抑制细胞生长，从而抑制血管再狭窄；DES很快取代BMS或PTCA成为治疗CTO的主流[12]。随机对照临床试验暗示DES在治疗CTO中的表现优于BMS。

PRISONⅡ研究纳入200例成功PCI治疗的CTO(冠状动脉完全闭塞>2周)患者，第6个月复查造影，较BMS组，雷帕霉素洗脱支架(SES)组明显减少支架内狭窄、靶血管节段狭窄；12个月临床随访，SES组有较低的MACE、TLR。5年随访SES组更易幸免于MACE、TLR、TVR，但1～5年阶段不良事件发生率两组间无显著差异[7]。GISSOCⅡ-GISE研究(CTO>30 d，n=152)第8个月造影，SES组有更大的最小管腔直径、更少的管腔丢失[(-0.06±0.49)vs(1.11±0.79)mm,P<0.001]、较低的再狭窄率(9.8% vs 67.7%，P<0.001)和再闭塞率(0 vs 17%，P=0.001)。24个月临床随访SES组MACE、TLR、TVR显著低于BMS组[8]。

DES治疗CTO有更低的再狭窄率、再闭塞率，获得更大的管腔内径，同时改善MACE、TLR、TVR、心血管疾病再住院率优于BMS；而DES在双抗血小板治疗12个月后心血管事件表现相对BMS并无显著性优势[7]；但第一代DES不锈钢骨架，控制紫杉醇或雷帕霉素释放的聚合物涂层厚、体内存在时间长，涂层不均一而致药物分布、释放不均，潜在诱导晚期或极晚期血栓形成[12]。

3 第二代DES

第二代DES以更薄、生物相容性更好的钴铬合金或铂铬合金为骨架，聚合物涂层均匀，药物分布、释放均匀[12]。第二代DES治疗CTO患者有低MACE、死亡、TVR、TLR发生率，其治疗CTO安全有效[17]。现有一些观察性研究和临床试验提示其可能优于第一代DES。

Ahn等[18]多中心研究，2年随访发现两代DES在全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、心源性死亡、MACE的表现无显著性差异。CIBELES研究纳入207例(CTO时间>2周)患者。SES与依维莫司洗脱支架(EES)在12个月MACE、TVR发生率无显著性差异；SES组有2例发生早期支架内血栓，1例晚期支架内血栓。第9个月冠状动脉造影，SES 与EES两组支架内径晚期丢失相差0.16 mm(非劣性P<0.01)。亚组分析中CTO患者与非慢性完全闭塞相比MACE发生率、血管再次闭塞、再狭窄发生率亦无显著性差异。EES在治疗冠状动脉CTO方面不劣于SES[11]。PRISONⅢ关于CTO随机实验发现，第8个月SES组比Endeavor ZES组更小的节段血管内径和晚期支架内径丢失，拥有更好的造影表现；而SES组与Resolute ZES 拥有相似的造影表现。SES与Endeavor ZES或Resolute ZES相比，在治疗CTO第1～3年随访中，TLR、支架内血栓、MACE均低且无显著性差异[19]。

第二代DES治疗CTO不弱于第一代DES，且可能有更低的再狭窄率、再闭塞率、更好的冠状动脉影像学表现。然而随机临床试验未能充分评估在CTO中DES晚期支架内血栓、极晚期支架内血栓的风险。

4 其他新型DES

DES其不可降解聚合物涂层可能与晚期或极晚期支架内血栓相关[9]，可降解聚合物涂层DES尝试治疗CTO。PRISONⅣ研究纳入330例CTO患者植入具有生物可降解聚合物涂层的雷帕霉素洗脱超薄支架(Hybrid SES)与具有持久聚合物涂层的超薄EES的多中心随机研究，第9个月造影随访，Hybrid SES在节段晚期内径丢失并未表现非劣于EES(非劣性P=0.11，1-sided)；Hybrid SES的支架内狭窄、节段性再狭窄率明显高于EES(8.0% vs 2.1%，P<0.028)，而再闭塞率二者相当[20]。Azzalini等[21]多中心注册研究242例患者植入雷帕霉素洗脱可吸收复合物涂层超薄支架(BP-SES)和171例患者植入不可降解复合物涂层EES，手术成功率两组相似(BP-SES 96% vs EES 93%,P=0.24)，一年临床随访靶病变失败(TLF)(包括心源性死亡、靶血管相关性心肌梗死、TLR)率、心源性死亡率、靶血管相关性心肌梗死率、TLR率和支架内血栓两组无显著性差异。而新型DES治疗CTO病变报道较少，其安全性和有效性尚需大规模临床前瞻性研究评估。

5 BVS

BVS或许可作为第二代DES的另一种选择。Vaquerizo等[22]纳入33例CTO患者植入BVS，用日本多中心注册研究(J-CTO)评分，其大多数病变为简单、中等难度。在PCI后第6个月多层螺旋CT检查，发现2例患者无症状性支架内再狭窄，第12个月光学相干成像(OCT)发现最小管腔面积下降24%(从5.23 mm2下降至3.95 mm2,P<0.01)，而最小、最大、平均支架面积分别增大2%、28%、11%,有94%的支架在位良好。6个月、12个月临床跟踪无MACE或支架内血栓[22]。Ojeda等[23]对45例CTO患者植入BVS，按J-CTO分类大多数病变为中等难度、困难病变；临床随访平均13个月，MACE发生率为4.8%，在第6个月复查，发现1例无症状性支架内完全闭塞患者，2例出现再狭窄，BVS治疗CTO患者中有较高的技术成功率与低的心血管事件发生率。ABSORB-CTO前期研究纳入35例CTO患者，按J-CTO评分，大多数病变为中等难度以上病变，植入第二代ABSORB-BVS后，OCT分析最终支架内面积(7.1±1.5)mm2和管腔狭窄(11.7±6.6)%，无明显支架不在位，第6～8个月多层螺旋CT或冠状动脉造影2例支架内闭塞。6个月临床跟踪，无MACE发生。BVS治疗CTO有着卓越的可行性与中期临床疗效[24]。la Manna等[25]21例CTO患者植入BVS，1年冠状动脉造影和OCT复查，冠状动脉造影提示节段直径狭窄百分比有上升趋势，OCT定量分析发现平均管腔内径、平均管腔面积和最小血管面积有减小的趋势，符合血管愈合趋势，中位随访447 d只有1例患者发生非靶血管相关心肌梗死。Mitomo等[26]多中心注册研究65例CTO患者植入BVS，中位随访453 d,无TLF和支架内血栓发生。Wiebe等[27]23例CTO患者植入64枚BVS，无支架崩解和其他手术并发症，随访108 d，有1例可能因未服用双抗血小板药物在术后第4天出现支架内血栓，无其他MACE发生。

BVS治疗CTO患者可能有低心血管事件发生率、再狭窄率、再闭塞率，获得较大血管内径良好影像学表现。

BVS治疗CTO安全，与第二代DES相比是否存在优势？Azzalini等[28]多中心注册研究纳入537例CTO患者(BVS，n=153；DES，n=384)，BVS组、DES组手术成功率分别为99.3%、96.6%(P=0.07)，DES组1例PCI后3 d支架内血栓和1例心脏压塞，跟踪703 d，两组靶血管失败、心源性死亡、靶血管相关心肌梗死、缺血导致的TLR、支架内血栓均无显著性差异。Kugler等[29]纳入14例CTO患者有15支CTO植入BVS，并按照糖尿病、支架长度和直径搭配标准，配对15例植入EES的CTO患者，术后9个月造影随访支架内晚期直径丢失两组无显著性差异，两组均有1例出现再狭窄。12个月临床随访两组TLR、TLF均无显著性差异，CTO患者在双抗血小板治疗期内二者临床表现相似。la Manna等[30]32例CTO患者PCI植入BVS，与植入第二代DES 54例CTO患者比较，BVS基线管腔直径较大[(2.92±0.34)vs(2.50±0.68)，P<0.001]。BVS技术成功率低于DES组(78.1% vs 96.3%，P=0.012)，手术成功率亦低于DES组(78.1% vs 94.4%，P=0.035)。

与第二代DES相比，BVS中远期可能获得大血管内径、低支架内再狭窄率、低再闭塞率，恢复血管收缩能力，但尚存争议，仍待大规模前瞻性研究或随机实验评估。

6 总结与展望

DES治疗CTO已经较BMS明显减少支架内再狭窄、再闭塞，第二代DES治疗CTO较第一代DES可能进一步降低再狭窄、再闭塞、支架内血栓风险，但仍存在较高再狭窄率(7%～15%)[7-8,11,18-19]；虽DES在双抗血小板治疗期间表现出良好的改善MACE、TLR、TVR、心肌梗死的效果，但仍存在较高的MACE发生率(2.1%～19%)[11,18-19]，1年后阶段改善预后优势较BMS并无显著性[9]。新型DES在治疗CTO方面的报道相对较少，Hybrid SES在治疗CTO方面并未表现非劣于DES[20]。BVS可能是有望解决DES困境的选择，其治疗CTO可能有较高的技术成功率，中远期可能获得大血管内径、低支架内再狭窄率、低再闭塞率，恢复血管收缩能力；而目前小规模前瞻性研究评估BVS的安全性与有效性，缺乏大规模真实世界报道与随机对照研究。CTO患者成功血运重建后，DCB后扩，而无支架植入，能获得良好耐受，能避免植入支架导致的贴壁不良、膨胀不全、再狭窄、血栓等一系列风险，同时双抗血小板治疗时间短，可能降低出血事件发生，但DCB尚需大规模研究或实验评估，无支架介入治疗CTO可能尚早。