胱抑素C与心血管病风险新观点

汪汉 综述

(成都市心血管病研究所,四川成都610031)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，表达于有核细胞，分泌于体液，胱抑素C的作用主要分两类[1]：抑制蛋白酶的活性以及其他作用。前者主要包含细胞内作用(细胞凋亡、抗原呈递)以及细胞外作用(动脉粥样硬化、肿瘤转移以及病原侵袭)等方面；后者主要包括调节作用、淀粉样变作用以及神经保护作用。在转录水平以及转录后水平上，胱抑素C被以下因素调节[1]：炎症因子和病原体、生长因子以及甲状腺激素、氧化应激以及理化损伤。因此，在正常个体，胱抑素C受吸烟、C反应蛋白、氧化应激以及艾滋病病毒感染影响而波动，对于存在肿瘤、炎症性疾病、基因变异以及激素治疗的人群，胱抑素C也随之波动，最终导致心血管疾病、神经系统疾病乃至死亡。

在临床上，胱抑素C常被作为血清肌酐的替代物评估肾脏功能[2]。然而，最近的研究显示胱抑素C同时在转录水平及转录后水平受调控，并且通过多种机制影响机体病理进程，如肿瘤、艾滋病病毒感染、心血管疾病以及神经系统疾病[3]。其中，胱抑素C与心血管系统的关联近年来尤为引人注目，本文主要阐述胱抑素C与心血管疾病的几个广受争论的问题。

1 “升高”还是“降低”？

在心血管疾病之中，胱抑素C的水平是上升还是下降呢？目前的研究结果不一、争论较大[4]。如前所述，胱抑素C受多个因素调控，这些因素错综复杂的糅合在一起，对胱抑素C水平起协同作用。

一般而言，较低水平的胱抑素C可能出现于较大的腹主动脉瘤、稳定的动脉粥样硬化斑块以及冠状动脉扩张的患者；而较高水平的胱抑素C可能出现在卒中、心力衰竭、冠心病、外周血管疾病、急性冠脉综合征、冠状动脉粥样硬化的早期阶段、进展大的动脉粥样硬化斑块。上述观点[4]似乎说明组织水平的胱抑素C是降低的，而循环中的胱抑素C是升高的；但事实并不完全如此。例如，在心肌梗死的不同阶段，胱抑素C的水平可能会存在降低、正常以及升高三种状态[5]。

如何理解胱抑素C的这种波动呢？首先，血清胱抑素C的波动应该反映胱抑素C分泌、消耗、纤维化以及未激活的一种状态，而非仅仅体现肾脏功能的变化；其次，从目前的报道来看，低水平的胱抑素C倾向于静态、未激活的病变，而高水平的胱抑素C则相反，例如在急性心肌梗死的不同阶段，胱抑素C的过度消耗、升高随之逐渐恢复正常正是一个典型的案例[5]。第三，胱抑素C基因的基因突变或等位基因在其中也起了重要作用[6]，因此，胱抑素C的升还是降必须要结合具体的病情以及基因情况，不能一概而论。

2 “无关”还是“有关”？

胱抑素C最主要作用是评估肾功能，相比血清肌酐，它受年龄、性别以及体重影响较小，部分研究认为因其可评估肾小球滤过率的微小变化而替代血清肌酐。大量研究阐明了胱抑素C与心血管疾病危险因素、心血管事件之间的关系；但是，也有部分研究得出了阴性的结果[7]。那么胱抑素C与心血管危险因素/事件到底是有关还是无关呢？

Parikh等[8]在一项3 241例受试者参加的横断面试验中描述了胱抑素C与心血管疾病危险因素的关系，结果显示胱抑素C与年龄、女性、体重指数、低水平的高密度脂蛋白胆固醇以及吸烟独立相关；在无慢性肾病以及微量白蛋白阳性的亚组人群中，此结论仍然成立。这是Framingham研究的一个子研究，后续的研究也得出了类似的结果。此外，胱抑素C与冠心病、心肌梗死、心绞痛、卒中的多数研究也提示胱抑素C与这些心脑血管事件密切相关[9-11]。

预后方面，大部分研究也显示胱抑素C可预测老年人群的心血管事件。胱抑素C对老年人群、无明显临床慢性肾病的老年人群、冠心病人群以及慢性肾病人群的心血管事件预测方面证据颇为丰富[12]。目前可以认为：胱抑素C可预测心血管事件。当然，更多的证据也显示胱抑素C与心血管疾病死亡率、全因死亡率关系密切。

胱抑素C与心血管风险的关联机制是什么呢？之前的研究主要是描述二者之间的联系，而关于二者之间是否独立于肾功能存在的研究结论不一，目前的证据提示：胱抑素C可能并不独立影响结缔组织疾病的动脉粥样硬化，它对动脉粥样硬化的作用或许通过肾功能得以实现；然而，肾功能也不能解释所有的问题，至少，在结缔组织疾病中该结果是阴性的[13]。迄今为止，仍然缺乏胱抑素C在完全正常的肾功能人群的研究。另外，炎症可能是胱抑素C与心血管疾病之间的桥梁，事实上，尽管在一般人群中，二者之间联系的研究结果存在冲突[4]；但是，对于结缔组织疾病这种慢性低度炎症疾病而言，胱抑素C独立与炎症分子相关[14]，因此，胱抑素C与心血管风险不仅相关，而且前者尚有一定的预测功能，二者之间的联系可能与肾功能受损以及炎症有关。

3 “因”还是“果”？

2016年，一项纳入了16个队列的、关于胱抑素C与心血管风险关联的大规模试验公布了结果[15]，结果表明：胱抑素C与冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭有关；胱抑素C水平下降与rs91119等位基因密切相关，此现象解释了不同观察性研究中结果差异的2.8%，然而，研究并不支持胱抑素C与这些心血管事件的因果关系。因此，降低胱抑素C水平的药物对于预防冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭可能是无效的。该研究也存在一些缺陷，首先，研究选取的队列存在异质性，此外，多因素分析中尚存在未被校正的一些因素，如肾功能、甲状腺功能。

十余年来，至少有两项前瞻性队列研究探讨胱抑素C与新发高血压的关系[7,16]，结果表明新发高血压与胱抑素C水平、年龄以及糖尿病密切相关。校正影响血压的各个危险因素后，新发高血压仍然与胱抑素C相关，大约胱抑素C每升高0.2 mg/L，高血压发生率增长15%。当然，这两个前瞻性研究也与上一个研究缺陷类似，另一方面，冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭等多个心血管疾病的病情进展中，必然会涉及到病原侵袭、炎症、氧化应激乃至理化损伤等过程，在这些过程中，胱抑素C的波动也是必然的。

因此，目前的研究结果并不支持胱抑素C是冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭的独立危险因素，个人更倾向于它是一个“标志物”；然而，与同型半胱氨酸类似，胱抑素C可能是高血压的一个独立危险因素。

总之，胱抑素C与心血管风险之间存疑不少，必须肯定，胱抑素C与心血管危险因素和事件有关，但因果关系未定；胱抑素C浓度是升高还是下降，必须视具体情况而定。