射血分数保留的心力衰竭的研究进展

任小田 综述 孙磊 审校

(1.扬州大学医学院，江苏扬州225001；2.扬州市江都人民医院，江苏扬州225200)

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是一个重大的全球公共健康问题，其发生率为1.1%～5.5%，占心力衰竭人数的40%～71%，它不但影响了患者的生活质量，同时对社会的医疗支出产生了压力。基于其发病率的持续增长，HFpEF在不久将来会成为心力衰竭最常见的表现形式。虽然最近10年HFpEF的治疗有了发展，但HFpEF患者的预后却并没有得到明显改善。近10年关于HFpEF的大型随机药物试验都失败了，其原因包括不准确的诊断标准、有效治疗手段的缺乏及心力衰竭晚期的不可逆性。

1 病理生理和诊断

1.1 病理生理

目前认为是心肌细胞(如肌联蛋白的改变和细胞骨架异常)、细胞外基质(如炎症和纤维化增加)及神经激素和内皮细胞激活导致心室松弛障碍。HFpEF与许多合并症有关，特别是高血压，其发生率为80%～90%，在HFpEF的发生及发展中起重要作用。慢性高血压同样可以导致上述心肌结构和功能的变化，有假设提出，慢性高血压所致的病理变化是进入HFpEF的前兆。

1.2 诊断

超声心动图检查是目前临床上评估HFpEF患者舒张功能的一种主要手段。根据2016年欧洲心脏病学会[1]的建议，HFpEF心脏超声心动图检查需符合以下表现：左房容积指数>34 mL/m2；左心室舒张末期压力> 16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛细血管楔压(PCWP)> 15 mm Hg；E/e’≥13；左心室舒缓时间常数>48 ms,左室质量>115 g/m2(男性)或> 95 g/m2(女性)。事实上，超声心动图评估舒张功能障碍也存在一定的局限性。一方面，它是否能较准确地评估舒张功能主要依靠可靠的左心室松弛时间常数和舒张末期压力的评估[2]。它们受多种混杂因素的影响[3]，如二尖瓣流入模式，特别是E波速，在冠状动脉疾病、年龄因素及瓣环钙化等情况下准确性可能会降低，心律失常也会使得这种评估更加偏离实际。其他有助于诊断舒张功能障碍的参数，如左房增大和三尖瓣流速增快，同样可能受各种合并症的影响。另一方面，超声心动图测定舒张功能障碍主要是通过组织多普勒成像，特别是E/e’，但是部分HFpEF患者仍然可以是正常的，相反高血压心脏病患者也可以是异常的，因此并不可靠，此外，舒张功能障碍不可能总是在休息时发生，虽然已经提出运动时多普勒舒张参数的评估，但这在临床上尚未得到广泛应用[4]。Mordi等[5]发现心脏磁共振成像显示的细胞外体积(ECV)和超声心动图记录的应变性(GLS)是描述高血压和HFpEF患者的不同病理生理阶段特异性的有力指标。HFpEF患者GLS明显低于高血压患者(P=0.004)和对照组患者(P<0.001)；HFpEF患者和高血压患者比对照受试者(P<0.001和P=0.04)ECV显著增高，在HFpEF患者与高血压患者(P=0.04)之间亦是如此。他们建议使用ECV对HFpEF和高血压患者进行区分的最佳临界值为31.2%，其灵敏度为100%，特异性为75%。GLS的最佳临界值为-17.8%，其灵敏度为83.3%，特异性为62.5%；更重要的是，如果将峰值氧耗量和分钟通气量/二氧化碳输出量斜率作为HFpEF功能受限及预后的标志物，GLS和ECV的测量结果会与心肺功能运动试验一致，也就意味着，GLS降低代表的亚临床功能障碍和ECV增加所预示的结构改变是临床心力衰竭发展的前兆，同时，这也弥补了超声心动图对诊断运动状态下的舒张功能障碍的缺陷，但该研究尚是一项数量相对较少的单中心研究，标准化的心脏磁共振成像处理方法及参考值的确定等仍需进一步验证。虽然，超声心动图仍是心力衰竭患者诊断和治疗的主要依据，但如何利用超声心动图和心脏磁共振成像的互补性提高对HFpEF的认识值得进一步关注。

2 HFpEF的治疗

当前HFpEF的管理目标是缓解症状和合并症的治疗。利尿剂能减轻心脏前后负荷，降低充盈压，缓解心力衰竭症状，植入肺动脉压力监测仪能更好地提供指导信息，CHAMPION试验[6]显示对住院心力衰竭患者和NYHAⅢ级的患者植入肺动脉压力监测仪能有效降低左室充盈压，总住院率显著降低[6]。6个月随访期中，无线、植入式血流动力学监测系统(CardioMEMS)指导下的治疗组的心力衰竭住院率相比对照组降低了28%(P<0.000 2)，并且随着指导时间延长，住院率会进一步降低，当到第15个月时试验组的心力衰竭住院率可以降低37%(P<0.000 1)。HFpEF患者中约80%出现肺动脉高压，使得临床症状恶化并增加死亡率[7]。肺动脉高压的病理生理过程由三个阶段组成，第一阶段包括左心功能不全伴左室肥厚/纤维化，充盈压升高，左心房扩张，肺静脉压升高和左室舒张功能不全。在这个阶段，现有的治疗方法包括严格的血压及体液控制。第二阶段涉及肺循环。更明确地说，升高的左房充盈压向后传导，使肺静脉、毛细血管压力增高，同时动脉重构以及肺动脉顺应性丧失，这一阶段目前尚无有效的治疗方法。在第三阶段，右心受到影响。增加的后负荷导致右心室和右心房重构、扩张和纤维化，三尖瓣反流，并最终降低收缩和舒张右心室功能。同样也无确切的治疗方法，因此，预防非常重要。目前对HFpEF患者的治疗核心是抑制其肾素-血管紧张素-醛固酮系统，近期关于培哚普利(PEP-CHF)[8]、CHARM-Preserved[9]、I-PRESERVE[10]、醛固酮-DHF和TOPCAT的试验均未成功。但Pfeffer等[11]的一项事后分析显示螺内酯治疗有效的一面，但会存在区域差异。最近的一项荟萃分析研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可能会改善HFpEF患者的病情[12]。最近更新的心力衰竭治疗指南[13]建议可以使用醛固酮受体拮抗剂(Ⅱb级)以降低HFpEF患者住院率，未来的试验仍需要探索螺内酯在HFpEF中的作用。其他旨在改善舒张功能障碍和临床症状的药物，如β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、单硝酸异山梨酯、洋地黄类、他汀类药物以及磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非与安慰剂相比，在HFpEF患者的运动能力和临床状态未见明显改善。

目前的研究认为HFpEF的主要发病机制是由冠心病、高血压、心房颤动、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、贫血等合并症所引起的全身炎症状态[14]。这些疾病通过引发冠状动脉微血管内皮炎症，导致僵硬的心肌细胞和间质纤维化，最终引发舒张期左心室硬度增加和心力衰竭的发展。因此，合并症的治疗显得相当重要，冠心病在HFpEF中占50%～67%，Hwang等[15]研究表明冠心病是心力衰竭死亡率增加的独立危险因素。相比没有接受完全血运重建术的患者，接受重建术的患者其心室功能随着时间推移维持得更好，且生存率更高。一般认为，血运重建术推荐于那些心力衰竭的症状与冠状动脉缺血有关的患者。心房颤动在HFpEF中是非常常见的，合并心房颤动的HFpEF患者更容易发生右心扩大、心功能不全及三尖瓣关闭不全，相应地增加了死亡风险，这是独立于其他因素的，但尚无证据表明在HFpEF患者中节律控制比心率控制更有优势，但如能成功地恢复和维持窦性心律对心室功能的改善是有好处的。优化高血压的控制也能改善心力衰竭的症状和预后[16]，肥胖的HFpEF患者较多表现出阻塞性睡眠呼吸暂停，导致左室肥厚和舒张功能障碍，并引发交感神经活动、全身炎症和动脉粥样硬化[17]，目前持续气道正压通气治疗对此类患者有效。

在HFpEF的非药物治疗中，运动训练有着至关重要的作用。多项小型随机试验一致表明，HFpEF运动训练可提高运动能力和生活质量，Pandey等[18]在一项针对51 451例参与者的研究中发现，体育活动、体重指数和心力衰竭之间存在显著的联系。

3 未来的HFpEF治疗

3.1 硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径

在一项双盲随机对照试验中[19]，对26例HFpEF患者进行了检测，研究休息和运动时吸入90 mg亚硝酸钠或安慰剂治疗前后PCWP的变化。与安慰剂相比，亚硝酸盐可显著改善运动PCWP(P=0.022)。目前正在进行一项吸入亚硝酸盐的前瞻性随机试验(INDIE-HFpEF，NCT02742129)[20]，旨在评估给药4周后亚硝酸盐对有氧运动能力的影响。

3.2 血管紧张素受体-中性溶酶

PARAMOUNT试验[21]是一项二期双盲随机对照试验，显示与缬沙坦相比，LCZ-696(沙卡布曲缬沙坦)治疗能明显降低HFpEF患者的 N端前脑钠肽水平，并且没有发生严重不良事件。PARAGON-心力衰竭试验[22]是一项随机双盲试验，比较缬沙坦和LCZ-696(沙卡布曲缬沙坦)对慢性HFpEF患者的有效性和安全性，主要终点事件是心血管死亡和总心力衰竭住院率，通过该研究有助于了解脑啡肽酶抑制剂在HFpEF治疗中的作用。

3.3 经皮心包切除

HFpEF患者在运动过程中表现出较高的左心室充盈压力，在动物模型回心血量增加时，心包可抑制左心室充盈，因此，有假设提出，心包切除可能会阻止HFpEF患者左心室充盈压的不恰当增加。基于这个观点，Borlaug等[23]最近的一项研究表明，通过心包切除术减轻了正常动物和伴有舒张功能障碍的猪模型中左心室充盈压的升高和容量负荷，将来有必要在人类中进行研究。

3.4 经导管心内分流装置

从理论角度来看，医源性房间隔缺损会降低左心房的充盈压力，从而改善HFpEF患者的呼吸困难。REDUCE LAP-心力衰竭研究[24]的目的在于评估HFpEF患者经导管心房间分流装置的治疗效果和安全性。目前第一阶段的研究显示，它能降低休息及运动时PCWP压力，6个月时平均运动下的PCWP也低于基线。其第二阶段，是随机对照试验，经导管心房间分流装置治疗组比对照组能显著降低运动时的PCWP，目前该试验仍在进行中，进一步探讨经导管心房间分流装置组的心血管死亡率或缺血性卒中等终点事件[25]。

4 展望

近10年的研究显著地提高了对HFpEF病理生理的认识，但是具体机制仍未有研究进行详细阐述。HFpEF的诊断仍具有挑战性，需要有舒张功能障碍导致血流动力学紊乱的客观证据，包括病史和体格检查、影像学检查以及某些侵入性检查。目前，没有任何治疗方法被证实可以提高生存率，但基于有创压力数据的干预措施，如运动训练和利尿剂使用及对合并症的治疗，已经显示能够改善有氧运动能力、生活质量并降低心力衰竭住院率。目前中国HFpEF患者迅速增加，迫切需要详细了解HFpEF的分子机制、病理生理以及有效的治疗方法。