心力衰竭炎症标志物研究进展

2018-02-13王延博李宇球王蓓综述林玲审校

心血管病学进展 2018年6期

王延博李宇球王蓓综述林玲审校

(1.广州医科大学研究生院，广东广州510000；2.海南省第三人民医院心内科，海南三亚572000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏疾病的严重和终末阶段，是目前心脏病学领域研究的热点。近年来CHF患病率日益增多，再次住院率及死亡率均较高，据美国心脏病协会报道，美国每年新增CHF病例数近55万，欧洲约700万人患有CHF，并因此住院治疗[1]。在发展中国家，心力衰竭(HF)的患病率大约占了成人人口总数的1%～2%，年龄>75岁HF患者中的发病率超过10%[2]。随着对HF病理生理学机制的认识，该方面的研究也不断深化，从最初的“神经激素”模型发展到了“HF炎症”模型，HF时伴随以炎症因子水平升高为标志的炎症反应系统异常激活，炎症因子通过抑制心肌收缩、促进心肌细胞肥大及凋亡等途径加重了HF。基于对HF发生发展过程中不同病理生理机制的研究，以及新型炎症标志物如趋化因子配体-16(chemo-kine ligand 16，CXCL16)及基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)等为HF的危险分层及预后方面提供了重要信息，现就上述炎症标志物的发病机制及临床价值进行综述。

1 炎症在心脏重构中的作用

1.1 神经激素系统激活的炎症过程

CHF伴随着神经内分泌过度激活，且存在炎症和氧化应激相互作用，激活的炎症介质、活性氧(reactive oxygen species，ROS)化物和神经内分泌系统形成相互调节的网络，共同促进了HF的发展。神经激素系统的过度激活，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统可能促成了HF产生持续性炎症反应[3]。研究发现[4]血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)可以诱导内皮细胞功能紊乱及氧化应激反应，激活血液循环中的白细胞，并通过合成单核细胞趋化因子及炎症因子而参与了HF的发病过程。对扩张型心肌病小鼠模型进行研究发现，AngⅡ的表达上调可以促使心肌细胞持续分泌SDF-1，促进心肌纤维化，参与HF的发生发展[5]。研究表明在大鼠体内注入醛固酮可以诱导ROS诱导细胞内信号转导通路激活炎症反应的产生，促使心肌纤维化加重心室结构。在离体实验中发现[6]，醛固酮也可直接促使外周血液中单核细胞参与炎症反应，而使用其拮抗剂(安体舒通)能抑制HF炎症反应过程，进一步阐述了神经激素系统参与了HF炎症反应的发病机制。

1.2 氧化应激与炎症对HF的作用

氧化应激是指机体内ROS的合成增加而抗氧化系统能力下降的一种失衡状态。研究表明[7]HF的发病机制与氧化应激密切相关，HF伴随着脂质过氧化物和ROS的水平明显升高，ROS化物通过与蛋白质、细胞核以及线粒体等遗传物质结合，而破坏心肌细胞结构，促进心肌细胞肥大和心室重塑，影响心肌细胞收缩性而加速HF的发生发展。进一步研究发现[8]由各种刺激因素引起的过量ROS产生与炎症的严重程度密切相关。而氧化应激伴随着ROS自由基可能通过削弱抗炎症细胞因子如白介素-10(IL-10)的释放，从而加剧心脏炎症反应的进展[9]。另外，ROS也可以通过激活核转录因子κB(NF-κB)系统，而增加促炎症细胞因子的表达，而NF-κB系统的活化反过来可以促进ROS的大量释放，形成级联反应，加速心室重构。因此，通过调节信号通路，氧化应激可能在HF的炎症反应过程中起着重要的调节作用。

1.3 NF-κB对HF的作用

NF-κB作为一种核转录因子，在各种炎症反应中发挥了重要的调节作用。研究发现，NF-κB存在于心肌细胞中，HF时伴随着炎症反应系统的激活，NF-κB通过促进心肌细胞促炎症细胞因子的释放而参与了其中重要的病理生理过程[10]。NF-κB通过炎症和免疫介导，可诱导炎症细胞因子及炎症趋化因子[高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)、SDF-1、CXCL16]的表达。Yu等[11]通过结扎SD大鼠冠状动脉左前降支来建立HF模型，发现NF-κB抑制剂SN50有效抑制了AngⅡ1型受体、促炎症细胞因子以及超氧化物的产生，从而表明了NF-κB介导了肾素-血管紧张素系统和促炎症细胞因子的交叉作用。在HF患者中促炎症细胞因子、氧化应激、神经激素系统的激活以及NF-κB相互作用于心肌细胞，导致心肌细胞凋亡、坏死、纤维化增生，加速心室重构，引起心功能进行性恶化。

2 HF相关炎症标志物

2.1 CXCL16

心肌重塑与炎症反应密切相关，趋化因子是一类分子量小的，参与免疫调节及免疫病理反应的多肽分子，CXCL16是其中亚家族成员之一，可直接作用于心肌细胞，影响心肌结构和功能，在HF的发生发展中起到重要作用[12]。

Szmit等[13]对6例无症状性心功能不全患者与6例终末期缺血性HF患者进行基因微阵列分析显示，在终末期HF患者中有130个下调基因(FAM63A、MDM4等)，15个上调基因(MMP13、CXCL16等)，一些下调基因是许多心肌疾病通路中的基因，并确定了正调节基因(CXCL16)与HF严重程度相关。Dahl等[12]研究发现：(1)188例CHF患者血清中CXCL16水平增加，且与CHF的严重程度密切相关。(2)免疫印迹分析显示终末期HF患者左心室组织中的CXCL16含量显著高于非HF患者左心室组织。(3)实时RT-PCR检测心肌梗死后HF小鼠模型，发现冠状动脉结扎3 d后CXCL16在左心室梗死部位的表达含量要高于结扎7 d后，表明CXCL16在心肌梗死早期就开始表达。(4)在体外，CXCL16还可促进成纤维细胞的增殖及受损胶原蛋白的合成，而且在心肌细胞及心肌成纤维细胞中，CXCL16可增加基质金属蛋白酶活性。CXCL16在心肌细胞及成纤维细胞中参与了心肌重构，并促进了HF的发生发展。Borst等[14]对174例CHF患者进行心内膜心肌活检发现，与非炎症心肌病患者相比，炎症心肌病患者CXCL16显著升高，平均随访27.5个月，发现有20例患者发生主要终点事件(全因死亡率，P=0.001)，11例患者发生次要终点事件(HF再入院治疗和复合全因死亡率，P=0.001)，经多因素回归分析发现，CXCL16可作为独立预测HF患者死亡率的良好指标(HR5.4，95%CI1.2～24.0，P=0.027)。Jansson等[15]收治了1 322例急性冠脉综合征心肌再梗死患者和HF患者，发现循环血液中的CXCL16水平含量明显升高，CXCL16的基线水平与心血管疾病短期死亡率相关(HR3.28,95%CI1.84～5.82,P<0.000 1)，提示CXCL16是急性冠脉综合征患者HF发展和长期死亡率的独立预测因子。

2.2 SDF-1

SDF-1也被称为趋化因子配体12(CXCL12)，作为一种炎症趋化因子在心肌组织损伤时能够快速的表达上调。近来研究表明，循环中高水平的SDF-1与HF进展以及全因死亡率相关[16]。

Chu等[5]研究发现AngⅡ的表达上调可以促使心肌细胞持续分泌SDF-1，促进心肌纤维化加速心室重构，并在心力衰竭患者中发现SDF-1的水平明显高于健康对照组。然而对于SDF-1在心肌受损时是充当保护效应还是损害作用，学术界尚存在争议。研究发现[17]SDF-1能显著提高心肌内皮祖细胞的密度，增强新生血管的生成以及增加灌注，改善心肌缺血状态，增加心肌细胞的生存能力，维持心肌结构。Jorbenadze等[18]临床研究发现SDF-1和CD34+祖细胞数量在CHF患者血浆中明显上升，并参与了心肌细胞的修复过程。Zuern等[19]对174例非缺血性HF患者进行心内膜心肌活检发现，与非炎症心肌病患者相比，炎症心肌病患者SDF-1显著升高，SDF-1的表达水平与心肌纤维化程度呈正相关(r=0.196，P=0.01)平均随访27.5个月，有20例患者死亡，经多因素回归分析，SDF-1是HF死亡率的最强独立预测因子(HR6.1，95%CI1.4～27.5，P=0.018)，SDF-1预测HF死亡率的灵敏度为90%，特异性为98%。另外，研究发现，SDF-1是可以作为HF危险分层的一种生物标志物。一项来自美国弗雷明汉心脏病研究所包含有3 359例研究对象的前瞻性研究表明，在随访的9.3年，有200例HF的新发患者，经调整后的危险因素发现，SDF-1的水平程度与HF进展(P=0.04)及全因死亡率(P=0.003)密切相关[16]。

2.3 稳态性趋化因子CCL21

稳态性趋化因子CCL21(chemokine C ligand 21，CCL21)及其受体CCR7(chemokine C receptor 7，CCR7)是一种重要的维持机体适应性免疫稳态的趋化因子配体及受体，它可激活T淋巴细胞并调节T淋巴细胞进入非淋巴组织。CCR7和CCL21可以在非淋巴细胞(纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞)中表达，同时CCL21可调节血管炎症、细胞增殖和细胞基质重塑[20]。

Yndestad等[21]研究发现：(1)CHF患者(n=150)血清中CCL21水平显著高于对照组(n=20)，并发现CCL21和CHF的全因死亡率相关。(2)急性心肌梗死后HF患者中CCL21水平高于一个月后的水平，并和心血管死亡率相关。(3)对左室心肌组织进行活检发现，HF组织中CCL21的表达含量显著高于正常心肌组织。(4)并在心肌梗死后HF的小鼠模型中发现，CCR7-/-小鼠的生存率明显高于野生型小鼠，且CCR7-/-小鼠中其他HF标志物，心房钠尿肽和脑钠尿肽以及室壁应力也要低于野生型小鼠。(5)而心肌梗死后6周，CCR7-/-小鼠中HF标志物和室壁应力却明显升高。Ueland等[22]分别从CORONA研究选取了1 456例HF患者和GISSI-HF研究中选取了1 145例HF患者，发现CHF患者中血浆CCL21的水平明显升高，并且CCL21的水平与全因死亡率及心血管死亡率相关。

2.4 亲环素A

亲环素A(cyclophilin A，CypA)是广泛分布在细胞内的一种蛋白质(相对分子质量18 000)，是亲环素家族成员之一，其结构高度保守，最初被发现是作为环孢素A的细胞受体。近年来研究发现CypA与心血管系统损伤与修复、血流动力学的改变、心功能恶化等有关。在心血管疾病中，CypA发挥了类似炎性细胞因子和血管相关细胞因子的作用，抑制心肌细胞凋亡，刺激血管平滑肌增殖，参与心血管重构，导致 HF的发生[23]。

Satoh等[24]研究表明，CypA可以协同AngⅡ刺激小鼠心肌细胞产生ROS，增加成纤维细胞的增殖和迁移，导致心肌细胞肥厚。Seizer等[25]研究发现，心肌组织中的CypA在炎症性心肌病患者中的表达含量明显上升，并可以作为诊断炎症性心肌病的新型生物标志物。另外，有研究表明，CypA可以作为CHF的独立预测因子。Zuern等[26]选取了227例CHF患者进行心内膜心肌活检发现，与非炎症性心肌病患者相比，炎症性心肌病患者CypA的含量显著上升，平均随访16.3个月，有60例患者发生了终点事件(包括复合的全因死亡事件、心脏移植、恶性心律失常以及HF再入院治疗)多因素回归分析发现，CypA是作为复合终点事件的独立预测因子(HR2.4，95%CI1.2～5.2，P=0.019)。

2.5 HMGB1

HMGB1作为一种强有力的炎症介质，具有类似细胞因子的功能，它通过与晚期糖基化终末产物受体和Toll样受体结合而诱导固有炎症反应。最新的临床研究表明，HF患者血浆中HMGB1水平上升和恶化的左室射血分数成正相关，它可作为一种反应心肌炎症活动程度的HF标志物。

Andrassy等[27]研究发现，在心肌缺血再灌注损伤早期，HMGB1即可通过与晚期糖基化终末产物受体结合，激活炎症反应通路，增强炎症反应，促进心功能恶化，导致心室重构的发生。Lin等[28]使用抑制剂丙酮酸乙酯有效抑制了HMGB1的表达，发现HMGB1的水平含量明显降低，炎症反应也明显减轻，并能够减轻心功能不全。Takahashi等[29]对HF大鼠模型中注射HMGB1因子，发现其可以降低树突细胞和CD45+等炎症细胞的表达，减轻炎症反应程度，减少心肌纤维化和心肌肥厚，保护心肌功能，提示HMGB1可能对CHF治疗具有重要价值。Volz等[30]选取154例收缩性HF患者为试验组，17例患者为对照组，NYHA Ⅲ/Ⅳ级患者血清中的HMGB1水平明显高于NYHAⅠ/Ⅱ和对照组，平均随访2.5年，行单因素生存回归分析，HMGB1作为全因死亡和心脏移植终点事件的独立预测因子。