肾交感神经射频导管消融术在心力衰竭治疗中的应用

张曼丽 综述 吴强,2 审校

(1.贵州医科大学研究生院，贵州贵阳550004；2.贵州省人民医院心内科，贵州贵阳550004)

1 心力衰竭的现状

心力衰竭是指心功能的异常导致心脏泵血功能的衰竭，导致泵血量低于满足组织代谢所需的正常血量的一个病理生理状态[1]。心力衰竭的症状包括呼吸困难、疲劳和运动耐量的受限，通常还包括相伴的体液潴留[2]。 在中国，心血管疾病是导致患者死亡的一个主要原因，占所有病因导致的死亡人数的40%[3]。根据近几十年的数据统计，随着寿命延长、诊断意识增强以及肥胖、糖尿病、高血压和心房颤动等心血管疾病的发病率增加，越来越多的人有罹患心力衰竭的危险，以及随着急性心肌梗死和心脏瓣膜病的存活率的提高，心力衰竭的发病率仍然在不断的上升[4]。据估计，在40岁以上的人群中大约有20%的人会罹患心力衰竭[2]。心力衰竭目前尚不能根治，不仅增加患者的住院率和致死率，而且还大大的降低患者的生活质量和脏器功能，已经成为一个重要的公共卫生问题，这也突出了治疗心力衰竭的重要性[1]。

2 肾脏交感神经射频导管消融术在心血管系统疾病中的应用

肾脏交感神经射频导管消融术(RDN)一开始被人关注，是因其能有效降低顽固性高血压患者的血压，而且不会带来长期并发症[5-6]。RDN是一种微创的治疗手段，在过去的十年中，已经被广泛应用于高血压患者的治疗，尤其是顽固性高血压[7]。近年来，关于RDN的其他用途也被广泛研究[8]。RDN可以阻断肾交感神经，抑制交感神经系统的激活和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，因而被认为是治疗心力衰竭的一种可行的方法[9-10]。一系列的研究已经证明RDN能显著改善心力衰竭动物模型和患者的预后[11-12]。所有这些研究都表明RDN是一种可行的、安全的、有效的治疗心力衰竭的方法。近年来的一些研究表明，RDN可能在心血管疾病如心力衰竭和心房颤动的治疗有很大的潜力，甚至超越了对血压的影响[13]。

3 交感神经活动在心力衰竭进展中的作用

全世界有超过1亿人患有心力衰竭，这给全世界的医疗保健系统带来了沉重的负担[14]，而以往的实验研究证实，交感神经系统的慢性过度激活是导致慢性心力衰竭进展的主要病理生理机制之一[2]。交感神经过度活跃是心力衰竭发生发展的一个重要因素，与心力衰竭的严重程度和预后有直接关系[7]。心力衰竭时的交感神经激活最初是一种血流动力学适应，以补偿心排血量减少，并对心力衰竭患者提供肌力支持，增加心搏量和外周血管收缩以维持平均动脉灌注压[2]。这种适应还包括由于传出肾交感神经活性的激活继发导致的钠和液体潴留、RAAS的激活，进一步增加循环血量，从而增加心搏量[8]。虽然神经内分泌激活维持心排血量在最初是有益的，但这些系统的慢性激活会导致病理性心肌重构和心力衰竭的恶化。长期的交感神经活性增加会导致心肌的β肾上腺素能受体功能下调甚至是脱敏，从而使心肌对儿茶酚胺的敏感性降低、心肌细胞损伤以及室性心律失常的倾向，进而降低心室收缩力。慢性激活的RAAS导致血液中血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平持续升高，启动病理过程，包括心肌细胞肥大和间质纤维化，两者都是病理性心室重构的特征[15]。而这种交感神经系统的过度激活与慢性心力衰竭患者的预后和死亡率息息相关[16]。因此任何可以抑制交感神经兴奋的治疗方法都有可能是治疗心力衰竭的有效方法[3，14]。而交感神经抑制药物(如：β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂)治疗心力衰竭的有益效果与这一观点一致[1]。近几年由于射频导管消融技术的成熟，RDN越来越多的应用于慢性心力衰竭的治疗中，相关的实验动物学研究及临床试验研究证据证实了RDN治疗心力衰竭的有效性。

4 RDN治疗心力衰竭的实验室研究

4.1 RDN可抑制RAAS改善心力衰竭

多个实验室在不同的动物心力衰竭模型上都观察到去肾神经对心功能的有益作用[17]。Zheng等[14]通过应用心肌梗死心力衰竭大鼠模型在实验中证实了RDN对心力衰竭可能的有益影响，通过对实验小鼠行左冠状动脉结扎作为心力衰竭造模手段。实验动物学研究表明：首先，在一段时间的慢性心力衰竭后，在经过RDN处理的心力衰竭小鼠中，用同等剂量的异丙肾上腺素的刺激下，心脏的收缩功能较未经过RDN处理的心力衰竭小鼠明显提升，原因是由于肾失神经支配可以通过增强心脏内β受体的数量及功能，增强心脏的收缩力和心脏对异丙肾上腺素的刺激反应。其次，研究还表明，心力衰竭大鼠与正常大鼠相比，脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平较高，而RDN后的心力衰竭小鼠的BNP水平降低到了正常范围内。BNP在心室伸展和压力超负荷时会迅速的合成，BNP的水平增加表明心肌失代偿，而降低水平则意味着心脏功能的改善。最后，在心力衰竭状态的进展中，持续性缺血和炎症会导致细胞外基质的形成和胶原含量增加。RDN可减少小鼠心肌梗死区域的胶原沉积量，这也表明了RDN可能在抑制心脏重塑的过程中也发挥了重要作用，在心力衰竭进程中对心肌起到了保护作用。这可能是由于RDN减少了交感神经和RAAS的活动，进而阻止了心肌重构[15]。同时，心力衰竭时继发导致的肾功能受损和随之而来的流体滞留也是晚期充血性心力衰竭的特点。RDN继发性降低交感神经对肾脏的脉管系统的激活，进一步减少肾脏血管的收缩，保证了肾脏的血液供应。RDN后会增加肾脏对钠离子及水的排泄量，进而减少血容量。缓解由于心力衰竭导致肾功能不全带来的体液潴留(心肾综合征)是慢性充血性心力衰竭的一般治疗重点。

4.2 RDN可抑制心肌细胞重构

为探讨RDN对缺血性心力衰竭模型心房的电重构和结构重构的影响， Yamada等[16]通过实验提出RDN显著抑制了心房重构、心脏交感神经系统的激活、肾儿茶酚胺的升高、心房颤动的发生。并提出可能的机制是由于缺血性心力衰竭可诱导心房结构和电离子通道发生重构，从而诱导心房颤动的发生。RDN可以减弱梗死心肌中的交感神经活动以及减低肾组织中儿茶酚胺浓度，从而进一步抑制RAAS。除此之外还可通过激活PI3K/AKT/eNOS信号通路来调控心房节律性，这可能会减少心肌梗死后心力衰竭的心房颤动的发生率。

4.3 RDN可减少心肌细胞凋亡

Yao和Wang等[3,9]以小鼠作为研究对象，通过研究发现在肾去神经术的大鼠血浆中血管紧张素Ⅱ和醛固酮的表达水平分别与慢性心力衰竭的假手术组大鼠相比明显减少。此外，为了研究RDN对心肌细胞凋亡的影响，还建立了异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠模型，并检测了相关的凋亡相关因子的表达变化。结果表明，RDN在mRNA和蛋白水平上明显抑制凋亡相关因子的表达，这些检查结果表明RDN可以有效降低心力衰竭后心肌细胞凋亡同时改善心力衰竭大鼠心肌重构。由于去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ是心肌细胞凋亡的两个重要因素，RDN可能通过抑制去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ的释放来达到抑制心肌细胞凋亡的作用。肾交感神经激活导致增加去甲肾上腺素的释放,进一步通过血管紧张素Ⅱ的释放,诱导心肌细胞凋亡，与此同时，还可以通过调节p53和哺乳动物的转录因子(NF)-κB家族的表达发挥相同的作用。肾去交感神经术可抑制肾交感神经的激活,从而衰减p53、肿瘤坏死因子-α、NF-κB、caspase-2、caspase-3的表达水平，进而抑制心肌细胞凋亡。

5 RDN治疗心力衰竭的临床研究

相关的临床研究结果表明，RDN可以改善心脏功能，这可能与抑制心肾纤维化的发生有关。这些研究都表明RDN是治疗心力衰竭可行、安全、有效的方法。对于早晚期的心力衰竭均有治疗效果，尤其是对于早期的心力衰竭。Geng等[18]进行了一项研究是多中心、前瞻性、非随机临床试验评估RDN对心力衰竭患者的影响。在17例心功能为Ⅱ～Ⅳ级(NYHA分级)、左室射血分数≤40%、心力衰竭至少进行大于6个月的规范化治疗、半年以上心力衰竭史的患者实施了RDN，并根据患者的心力衰竭持续时间将观察者分为两组，早期心力衰竭组(心力衰竭时间≤3年)、晚期心力衰竭组(心力衰竭时间>3年)。并且在行RND前对所有患者都进行了一个全面的临床评估，评估指标包括症状、办公室血压、实验室检查结果、心电图、动态心电图、超声心动图和计算机断层动脉造影。进行定期随访这17例记录RDN相关并发症及过程的影响。实验表明，除了经典的交感神经过度刺激、炎症在心力衰竭的进展也起着关键的作用。高水平的炎症标志物(如C反应蛋白、转化生长因子成为心力衰竭的独立危险因素,这也与心脏事件有关。实验观察到在后续12个月的随访观察中，研究的患者体内的肿瘤坏死因子、C反应蛋白的水平也有显著的降低，以前的研究显示RDN可以明显在自发性高血压大鼠左室肥厚进展的延迟，这可能与降低炎症因子的表达有关。同时，通过对比早期与晚期心力衰竭患者的观察指标发现，早期的心力衰竭患者在RDN后更有利于改善心功能，炎症标志物的减少也更加明显。交感神经过度激活和心肌纤维化是心力衰竭发生发展的关键因素，随着心力衰竭的进展，更多的左心室的心肌重构使心脏的结构发生改变，进而导致心力衰竭的恶化。RDN干扰交感神经系统的过度激活与心肌纤维化可以稳定和/或逆转心肌重构、改善心功能[10-12]。同时发现观察者的办公室血压在手术前不高，术后12个月后再次检测观察者的血压，较手术前变化不大，且患者在RDN手术后也未发生过体位性低血压等相关的不良事件，这也证实了RDN在显著改善心力衰竭患者心功能的同时，对血流动力学和肾功能的影响不大[15]。RDN治疗心力衰竭患者并且不会显著降低血压，这是一个重要的安全考虑，因为大多数心力衰竭患者血压正常[19]，这也证明了它的安全性。

6 展望

通过近年来的相关研究，可以了解到RDN对于心血管系统疾病的治疗，不仅仅只局限于顽固性高血压，其在心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病中也能发挥作用[20]。而以往的研究也证实，RDN能安全有效地改善顽固性高血压患者的血压，并且无术后长期并发症[5-6]。肾交感神经激活是心力衰竭和高血压的共同病理生理通道，而肾脏交感神经的激活在心力衰竭发病中起到关键作用。肾交感神经激活后，肾脏传入神经可诱导心脏、肾脏、中枢、骨骼肌和其他多器官交感神经激活[21]，从而增加去甲肾上腺素释放和RAAS激活，促进心肌重构的进程。RDN疗法不仅在治疗顽固性高血压有显著的疗效，同时也给其他心血管疾病的治疗带来了新的希望；但是使用RDN治疗心力衰竭仍是一种新方法，目前只有少数住院患者接受该治疗，同时接受长期随访观察的患者更少。大多数的研究都是基于实验动物的研究，该方法是否适用于心力衰竭患者，还需要更多的临床试验支持，RDN是一种很有前途的心力衰竭治疗的新技术，但更长期的研究和临床证据是必要的。