慢性心力衰竭与血管紧张素Ⅱ相关性分子机制研究进展

王灵冰 滕欣越 张瑞 毛露 综述 陈艾东 审校

(1.南京医科大学，江苏南京211166；2.东南大学，江苏南京210096)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)发病后治疗效果不理想，患者生存质量大幅度下降，已成为迫切需要解决的关键问题。随着对CHF的深入研究发现其与血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)存在着十分紧密的联系。近期，国内外大量研究表明AngⅡ通过蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、磷脂酶C(phospholipase C,PLC)、核因子κB(NF-κB)、醛固酮等，引起心肌细胞重构、心脏负荷加重、冠状动脉内皮细胞重塑、钠水潴留等，最终导致并不断加重了CHF[1-4]。现将对二者的联系及其相关机制，做一详细阐述，找出其中联系的分子机制，旨在为CHF梳理出新的治疗方法和靶点。

1 CHF

CHF是由于各种原因导致心脏在结构或者功能上的异常，使心脏在收缩期及舒张期的射血能力和充盈能力受到损害而引起一系列临床上复杂症状的综合征[2-4]。往往CHF是疾病的终末期阶段。且据CHF的流行病学的相关研究[1]表明，国外CHF的发生率显著增加；而在中国，CHF的发病率呈现北方较高、城市较高、女性较高的现象，CHF越来越引起人们的重视。

2 AngⅡ

血管紧张素为肾素-血管紧张素系统最重要的一部分，是一种可以引起血管收缩、血压上升的一种肽类激素[5]。同时肾素在血管紧张素的合成中具有酶类作用，也有十分重要的意义。肝脏合成并释放出血管紧张素原后，血管紧张素原与肾素结合后会释放一个十肽类的AngⅠ，然后在血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)的作用下水解为八肽的AngⅡ，按照如此的机制，在不同酶的水解下会形成其他血管紧张素家族成员。 血管紧张素包括AngⅠ、AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ及Ang(1～7)等。其他家族成员如AngⅢ及AngⅣ与AngⅡ作用相似但活性稍弱,相反的Ang(1～7)由AngⅠ、AngⅡ在ACE2的作用下分解产生，具有抑制血管平滑肌增殖和使血管扩张的作用[6]。AngⅡ和其受体结合可以引起相应受体所介导的心肌重构、肥大、纤维化等效应最终加重心力衰竭，本文将对这方面的效应和相关机制做系统探讨。

AngⅡ 的受体有三种，分别为AngⅡ1型受体(angiotensinⅡ type 1 recepter,AT1)、AngⅡ2型受体(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2)和非特性型Ang受体。而AT1受体包括AT1a、ATIb两种。其中，AT1a主要分布在心肌及血管，而AT1b主要分布在肾上腺及垂体，两类AT1结构功能相似，当其与AngⅡ结合后均可加速心血管平滑肌的收缩，也促进心肌、血管平滑肌细胞增殖造成心血管结构的重塑，同时又通过促进醛固酮的释放增加钠的重吸收等[7]，引起全身血流量的增加即回心血量的增加，从而影响到心脏后负荷。AT2在胎儿中表达较多，主要分布在胎儿体内，具有拮抗AT1的作用，在维护水盐平衡及血压稳定方面具有重要作用，但AT2在成人体中表达较少。对于上述的非特性型Ang受体可与Ang及Ang(1～7)结合，抑制细胞增殖[8]。AngⅡ与AT1受体结合后有强大的促进心脏结构重塑等作用。当与AT2受体结合后有较弱的抑制并拮抗AT1受体，但具体机制现在仍不明确。由此根据激活受体的不同，其产生的作用效应不同，可发现与 CHF加重相关的主要受体为AT1受体，临床上阻断AT1受体，CHF的相关症状和体征可以得到很好的缓解。

3 AngⅡ与CHF的相关性

3.1 AngⅡ→PKC→肿瘤坏死因子引起心肌细胞重构

CHF 是器质性心脏疾病终末期表现，心脏结构重塑是CHF中重要的病理生理阶段，对CHF的发生有很大的作用，可作为临床上治疗CHF重要的抑制途径之一。而心脏结构重塑是心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大和心肌细胞纤维化共同作用引起血管平滑肌细胞增殖的结果。其中的作用机制可细化为三个信号通路的传导。AngⅡ首先通过激活PKC，接着由PKC通过NF-κB而增加肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)表达，最后通过TNF作用于心肌细胞引起心肌细胞的重构效应[9-11]。

TNF通过在最初抑制离子移变效应、减少内质网向细胞质中的Ca2+释放、减少心肌β肾上腺素能受体的数量或者在心肌细胞腺嘌呤核苷酸(adenosine triphosphate,ATP)合成通路中使得线粒体的电子传递链解偶联从而导致心肌肥厚、心肌细胞凋亡、胶原沉着和心肌细胞纤维化，最终减弱心脏收缩力，引起心肌细胞重构导致CHF。同时，TNF还抑制心肌细胞的代偿机制，使其朝着CHF方向发展[12]。

3.2 AngⅡ→G蛋白→PLC→ Ca2+超载加重心脏负担

在CHF的进程中，AT1受体在CHF的进程中发挥了重要作用，AT1受体作为一种G蛋白偶联受体，在与AngⅡ结合后，其通过在细胞膜内与G蛋白相连的羧基末端，激活G蛋白，开始诱发细胞内特定的信号通路[7]。细胞膜上被激活的G蛋白可进一步激活细胞膜内的PLC[13]。PLC 被激活后，可使细胞内的磷脂酰肌醇二磷酸分裂形成二酰基甘油和三磷酸肌醇。而三磷酸肌醇又作用于三磷酸肌醇受体，使细胞膜及内质网上的Ca2+通道激活，细胞内Ca2+浓度迅速上升，造成心肌细胞钙超载，进而引起心急收缩力增强、传导加快和心率加快，这一效应对CHF来说非常危险。此外，细胞内Ca2+及二酰基甘油共同作用，使得PKC被激活，进一步加重了心肌细胞的重构。

3.3 AngⅡ→PKC→NF-κB→引起冠状动脉内皮系统重塑

AngⅡ通过PKC-β→细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)→NF-κB信号通路途径，或者PKC-α→ERK→过氧化物酶体增殖物激活受体γ→NF-κB信号通路途径，最终激活心肌细胞或者血管平滑肌细胞中的NF-κB信号因子[14]。从而造成冠状动脉血管内皮细胞的重塑，最终造成心肌细胞缺血缺氧加重，使得CHF进一步恶化。NF-κB除了是免疫系统的重要信号因子[15]之外，还是调控细胞生存和凋亡的重要信号因子[16]。其可致心肌纤维化、心肌肥厚，最终可致CHF[17-21]。

实则，NF-κB/Rel家族有五位成员：核因子活化B细胞κ轻链增强子3(NF-κB3);relA蛋白；结构蛋白65(p65)、NF-κB1；p50、NF-κB2；p52、RelC蛋白(c-Rel)及RelB蛋白。而此五位家族成员可分为两类：Ⅰ族亚单位、Ⅱ族亚单位。其中Ⅱ族亚单位由p65、c-Rel及 RelB组成；并且，p65及 c-Rel在羧基末端包含反式激活域可以激活转录机制。其中，c-Rel可激活转录因子、核转录因子-肌细胞增强因子2A(Mef2A)、Mef2C、Mef2D、Gata结合蛋白4、Tbx转录因子5及Tbx转录因子20，进而增加TNF基因的转录，增加TNF mRNA的含量，促进心肌细胞内TNF的生物合成[22]，这一过程又引起心肌细胞重构。

3.4 AngⅡ→醛固酮→Na+-K+-ATP酶→钠水潴留加重CHF

AngⅡ可以激动肾上腺皮质上的AT1受体，与引起血管收缩同样的机制，激活肾上腺皮质球状带上的钙离子通道，从而促进球状带细胞中醛固酮的生成和释放。当醛固酮作用于远曲小管和集合管时，通过激活内皮细胞上盐皮质激素受体，并结合形成二聚体，从而调节mRNA转录,增加Na+-K+-ATP酶活性，促进Na+的重新收，K+的排泄[23]。当醛固酮过多释放后从而会引起钠水潴留，回心血量也因此增加，最终引起了心室容积的扩容及室壁张力的增加，心肌耗氧量增强，长时间的失代偿后会引起CHF，目前临床上较多的应用对此机制的抑制。

4 展望

对于CHF的治疗，以往多用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)，但由于临床的大量应用可知其有较为严重的不良反应如作用于AngⅡ的ACEI同时抑制缓激肽的降解，使得前列腺素、P物质及其代谢产物在体内集聚而引起干咳、血管神经性水肿等。为避免保存缓激肽的活性，同时更彻底的抑制AngⅡ的作用现在多用AT1受体的阻滞剂如：氯沙坦、缬沙坦[24-25]等来治疗CHF。其相比于ACEI不良反应已减轻许多，但仍由于其治疗量的难以确定，过多的抑制醛固酮的释放，使得钾离子过多的集聚，导致电解质紊乱，如高钾血症。同时也由于过度的舒张血管，使得平均动脉压降低，引起直立性低血压[26]及肾功能不全甚至引起肾细胞癌[27]等不良反应。为避免上述的不良反应，在本篇综述中大篇幅的阐述了AngⅡ引起心肌血管重构的作用机制，对于其中的信号传导通路的抑制，例如对PKC、PLC、NF-kB、TNF等信号通路的特异性抑制，可有针对性地阻止心肌细胞重构、凋亡、纤维化、肥大、钙超载、冠状动脉内皮重塑等效应，可成为临床上靶向治疗CHF的新方向和新途径。