硫唑嘌呤对炎性肠病患者的治疗效果及药物不良反应研究

耿 颖

(湖南省脑科医院消化内科，长沙 410007)

炎性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是一种反复发作的慢性胃肠道非特异性炎性疾病。硫唑嘌呤(AZA)是一种非特异性的免疫抑制剂，为核糖核酸合成抑制药，干扰嘌呤的生物合成，通过抑制T 细胞免疫反应而发挥抗炎作用[1]。AZA 常在用药3 个月后见效，维持治疗可持续3 年及以上。同时AZA 也有药物不良反应，中国患者临床应用AZA 的剂量大多无法达到标准剂量，且因AZA 不良反应的发生而拒绝使用该药，所以限制了其临床应用，原因与未能掌握其适应证、担心药物不良反应、无法判断药物最适剂量等因素有关。现探讨AZA的临床使用情况，治疗IBD的效果及不良反应发生情况，分析各种因素对AZA不良反应的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年9月至2016年12月在该院门诊或住院治疗的40例使用AZA治疗的IBD患者(35例CD，5例UC)。纳入标准：IBD诊断参照2007年我国《炎性肠病诊治规范共识意见》制定的诊断标准[2]，根据临床内镜及病理结果综合确诊。CD和UC活动期诊断标准分别参照克罗恩病疾病活动度评分(CDAI)和Sutherland评分标准，所有患者接受AZA临床治疗，年龄13～65岁，男女不限。

1.2研究方法 (1)患者指标：性别、年龄、诊断、AZA使用量、使用时间，联用药物、不良反应发生时间、不良反应发生种类等。用药量一般采用50、75、100 mg/d。总不良反应，骨髓抑制，肝脏毒性，胃肠道症状，诱发感染等。(2)疗效判断：以治疗3、6、12个月为时间点评价，评价临床缓解和黏膜愈合。CD、UC疗效标准参考相关文献[3]。CD结肠镜评分标准参照CD患者镜下黏膜炎性分级(CDEIS评分)，病理评分标准参照CD患者病理黏膜炎性分级。UC结肠镜评分标准参照UC患者镜下黏膜炎性分级(Mayo评分)标准，病理评分标准参照UC患者病理黏膜炎性分级评分标准。(3)不良反应：①胃肠不适，包括恶心、呕吐、腹痛。②流感样症状，包括头痛、乏力、低热、肌肉关节疼痛。③胰腺炎，符合胰腺炎诊断标准。④肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高大于正常值上限2倍。⑤过敏，应用AZA后出现，停药后缓解。⑥骨髓毒性反应，中性粒细胞计数小于1.5×109/L，或总白细胞计数小于3.5×109/L。⑦其他，包括感染或其他非特异性药物不良反应。

2 结 果

2.1患者一般情况 40例患者有35例CD(87.5%)，5例UC(12.5%)。男23例(57.5%)，女17例(42.5%)。年龄13～65岁，中位年龄35.18岁。中途曾经增加用药量者7例(17.5%)，中度患者11例(27.5%)，重度患者29例(72.5%)，中位用药时间15.11个月。合用SASP/5-ASA者16例(40.0%)，合用激素者28例(70.0%),合用英夫利昔者12例(30.0%)。其中25例(62.5%)患者达到临床缓解或有效。

2.2不良反应情况 40例患者不良反应发生率为45.0%，其中1例(2.5%)患者服药1周内出现呕吐等胃肠道症状。1例(2.5%)患者服药后诱发感染，表现为发热、头晕、头痛、胸闷、心慌等，经血液培养显示新生隐球菌感染，胸片示双肺感染性病变，双侧少量胸腔积液。肝功能异常5例(12.5%)，骨髓抑制11例(27.5%)。不良反应平均发生时间为(3.09±2.65)个月，其中3例1周内发生不良反应，分别是胃肠道症状(用药后5 d)、肝脏毒性(用药后5 d)、肝脏毒性(用药后7 d)，停药后症状缓解或消失。CD患者有14例(40.0%)发生药物不良反应，其中肝功能损害4例(11.4%)，骨髓抑制9例(25.7%)，胃肠道反应1例(2.9%)。中位年龄35.0岁，中位用药量56.42 mg/d，中位用药时间16.10个月，中位不良反应发生时间3.67个月。23例(65.7%)患者达到临床缓解或有效。UC患者有4例发生不良反应(80.0%)，其中肝功能损害1例(20.0%)，骨髓抑制2例(40.0%)，诱发感染1例(20.0%)，中位年龄35.4岁，中位用药时间8.20个月，中位不良反应发生时间1.06个月。2例(40.0%)患者达到临床缓解或有效。UC组与CD组疗效结果比较，差异无统计学意义(P=0.345，>0.05)。5例肝功能损害患者有4例ALT升高大于正常上限的5倍，1例升高大于正常上限的2倍，但同时胆红素升高，排除严重肝肾功能不全和病毒性肝炎(PⅢP>175 μg/L，γ-球蛋白大于30%或病毒复制DNA大于105copy/mL)。

2.3不良反应影响因素 诊断、性别、疾病分度、增加用药量、联用激素、联用英夫利昔、联用SASP/5-ASA等影响因素，结果显示年龄、用药量、持续用药时间、发生不良反应时间等为其影响因素。多因素Logistic回归分析显示，总不良反应、骨髓抑制、肝脏毒性、胃肠道症状、诱发感染与诊断、性别、疾病分度、增加用药量、联用激素、联用英夫利昔、联用SASP/5-ASA具有相关性，年龄、用药量、持续用药时间、发生不良反应时间的关系有统计学意义(P<0.05)。增加AZA用药量(P=0.03，OR=11.625，β=2.453)及AZA用药量(P=0.049，OR=1.047，β=0.460)与肝功能损害的发生相关，但用药时间的延长对不良反应的发生无影响。治疗过程中若AZA用药量较大或增加用药量，会增加肝功能损害发生的概率。

3 讨 论

AZA是一种非特异的免疫抑制剂，可有效抑制核糖核酸合成，干扰嘌呤的生物合成，通过抑制T细胞的免疫反应而发挥抗炎作用[4]。上世纪50年代，免疫抑制剂类药物就被应用于临床，最先治疗白血病，然后才陆续被引入器官移植、肿瘤、类风湿性疾病、强制性脊柱炎、IBD等自身免疫疾病的治疗。AZA临床起效较慢，常在用药3个月后见效，个别患者需用药6个月后见效，维持治疗需持续3年以上。目前，IBD的发病因素中，免疫因素已经普遍被认为是一种重要的发病因素，肠道免疫系统在肠道炎性的发生、发展、转归过程中始终发挥着重要的作用，因此免疫抑制剂被用来治疗IBD也合理。免疫抑制剂适用于激素治疗无效或激素依赖的患者，AZA可有效降低激素的用量及激素依赖的产生[5]。有研究证实AZA可有效诱导CD的临床缓解，并可用于长期维持治疗；而在UC患者的治疗中，AZA被推荐用于常规激素治疗无效的中重度广泛性结肠炎患者[6]。

骨髓抑制发生的机制是AZA进入人体后在TPMT的催化下转化为6-TGNs，6-TGNs整合至核酸分子，抑制核苷酸和蛋白质的合成，从根本上抑制淋巴细胞增殖，同时也有可能引起骨髓抑制[7]。因此TPMT的基因突变及TPMT活性与骨髓抑制的发生密切相关，检测TPMT活性并根据结果调整用药量可有效控制临床骨髓抑制的发生。骨髓抑制是AZA不良反应中最常见的一种，众多研究报道，IBD患者用AZA治疗时，骨髓抑制的发生率各不相同，约为4.8%～41.3%[8]。骨髓抑制可发生粒细胞减少或缺乏、纯红细胞再生障碍性贫血、血小板减少等。在骨髓抑制中白细胞数量减少最为多见，而白细胞的下降速度与骨髓抑制的严重程度呈正比，此时，患者需要中断治疗，避免发生致死性骨髓抑制[9]。本研究骨髓抑制发生率为27.5%，共有11例，在所有不良反应中的比例最高，发生后患者应停用AZA，预防感染，并使用利血生等升高白细胞药物治疗，大部分患者2周内血常规基本可恢复正常。

AZA治疗发生的肝功能损害中，包括轻度肝功能损害、中度肝功能损害、肝脏毒性[10]。本研究发生肝脏毒性患者5例，占12.5%，发生率居第2，其中4例患者ALT升高大于正常上限的5倍，1例升高大于正常上限的2倍，但同时胆红素升高，排除严重肝肾功能不全和病毒性肝炎(病毒复制DNA大于105copy/mL)。

患者发生轻度肝功能损害时，并不需停药，只要定期复查肝功能，但患者发生肝脏毒性时需停药，必要时进行护肝治疗。有研究发现，发生肝脏毒性时药量减少50%，部分患者肝功能可逐渐恢复正常，但大部分患者未恢复正常，此时必须停用免疫抑制剂[11]。肝功能损害的发生机制是AZA在TPMT的作用下转化成6-甲基巯嘌呤核糖核酸(6-MMPR)和无活性的甲基巯嘌呤(6-MMP)，6-MMPR增加了肝功能损害的概率[9]。但也有研究标明IBD常可伴有肝脏和胆道炎性，在一项对786例IBD患者的长时间观察中，发现有15%的患者发生过各种类型的肝功能异常，但只有5%肝功能指标升高大于正常上限的2倍。同时，美沙拉嗪类药物也可引起肝功能不全，本研究所有患者停用AZA后经护肝治疗，肝功能逐渐恢复，一般在2周内恢复正常，因此基本可以排除疾病本身及SASP/5-ASA类药物引起的肝功能损害。使用AZA的患者白细胞、中性粒细胞减少或缺乏，增加了感染发生的概率，其中以肺部感染最多，本研究患者为新生隐球菌引起的肺部感染及毒血症[10]。在发生感染时，白细胞、中性粒细胞进一步消耗，可使感染更加严重，因此应及时治疗，并进行血液加药敏培养。

AZA可诱发或加重消化道溃疡，诱发或加重胃、十二指肠溃疡出血，甚至造成消化道穿孔。临床表现多为恶心、呕吐、吞咽困难、腹泻、胆汁淤积等。全身不适、药疹、脉管炎、肌痛、关节炎、胰腺炎的发生率较低。有研究表明IBD患者的TPMT基因多态性与AZA的总不良反应和血液学不良反应相关，但与肝脏不良反应和胰腺炎无关。

本研究不良反应发生的时间，肝脏毒性的中位时间为2.88个月，骨髓抑制的中位时间为3.54个月，差异无统计学意义(P>0.05)。诱发感染和胃肠道症状分别发生在用药后2个月和5 d内,但不良反应的发生率不随AZA的使用时间延长而增加[12]。有一项对使用6-MMP的396例患者进行回顾性分析发现，骨髓抑制发生于较早的时期。本研究总不良反应、骨髓抑制、肝脏毒性、胃肠道症状、诱发感染的发生与患者的诊断、性别、年龄、合用英夫利昔、合用SASP/5-ASA、合用激素与否无相关性，但肝脏毒性的发生与用药剂量及中途增加药量有关，而总不良反应、骨髓抑制、胃肠道症状、诱发或加重感染的发生与用药量及是否曾经增加用药量无相关性。说明增加AZA用药量，则发生肝脏毒性的可能性增加。AZA用药量大会增加肝功能损害发生的概率。不良反应的发生与用药时间无关，增加用药时间，不会增加不良反应发生的概率。肝脏毒性与增加药量及用药量的相关性，可能由于AZA对肝功能损害有一定的剂量依赖性。有研究显示肝脏毒性发生时，AZA剂量减半可能使患者肝功能逐渐恢复正常。但也有研究报道联用激素会增加感染的发生率。本研究结果显示联用激素与感染的发生无关，12例患者不良反应发生后停药，其中3例骨髓抑制患者于治疗后继续用药，未发生不良反应。

综上所述，AZA在CD中的使用率较高，UC一般用于常规激素治疗无效的中重度患者。AZA治疗IBD不良反应发生率为45.0%，用药早期应加强临床检测。肝脏毒性发生率与AZA用药量呈正相关，且治疗过程中增加用药量，可增加肝脏毒性的发生率。

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