糖皮质激素对高胆红素血症合并急性药物性肝损伤患者肝功能及血清学研究

张 睿

(陕西省商洛市中心医院药剂科 726000)

药物性肝损伤(DILI)是指在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，也称药物性肝病[1]。临床表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命，需积极治疗、抢救。DILI可发生在以往无肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者；可发生在用药超量时，也可发生在正常药物用量的情况下[2]。按病程特征DILI分为急性药物性肝损伤(ADILI)和慢性药物性肝损伤。其中，ADILI是DILI最常见的发病形式，约占90% 以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝衰竭，是DILI临床监测和防治的重点，而ADILI多合并高胆红素血症，预后效果差[3]。糖皮质激素又名肾上腺皮质激素， 是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，可用于一般的抗菌药物所不及的病症，具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年12月至2016年12月该院接受治疗的ADILI合并高胆红素血症患者80例，根据是否运用糖皮质激素类药物治疗分为激素组和药物组。药物组47例，男28例，女19例，平均年龄(47.3±10.2)岁；激素组33例，男18例，女15例，平均年龄(46.8±9.2)岁。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)依据ADILI诊断：①完全除外其他引起肝损伤病因；②有ADILI血清指标变化的时序特点；③肝损坏符合该药已知的不良反应的特点。(2)ADILI临床诊断[4]：①有确切用药史，肝损坏和用药之间有确切时间联系；②患者停药后，其异常肝脏指标有恢复的临床过程；③排除由其他疾病或者病因所造成的肝损坏；④再次用药反应呈阳性。排除标准：(1)不符合药物性肝损伤常见的潜伏期。(2)停药后肝脏的异常变高指标不能迅速地恢复。(3)有致使肝损伤的其他疾病或病因。高胆红素血症定义[5]：依据美国食品药品监督管理局定义“肝细胞性黄疸”中生化肝功能值而定义本研究高胆红素血症：丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3 ULN+总胆红素(TB)≥2 ULN，且排除肝内外胆道梗阻。

1.3方法

1.3.1治疗方法 药物组入院后只使用腺苷蛋氨酸(2 mL/d)或还原性谷胱苷肽(1 200 mg/d)进行保肝治疗；激素组在常规保肝治疗的基础上，加用地塞米松(10 mg/d)，治疗5 d，然后改用强的松(40 mg/d)，早起服用，每周减量5 mg，同时使用质子泵抑制剂预防溃疡，使用钙剂预防骨质疏松。

1.3.2激素组其他要求 未使用糖皮质激素的危险因素：无消化性溃疡、高血压病、糖尿病、高血糖病，以及出血倾向、感染、骨质疏松症。

1.3.3肝功能及其他指标检测 检测2组患者入院期间的生化肝功能指标和相关血清指标，包括ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、空腹血糖。肝功能检查仪器采用普朗医疗器械公司生产的全自动生化分析仪PUZX-300。

1.4疗效判断 显效：治疗3周后，患者肝功能各项指标降至正常值2倍以下。有效：治疗3周后，患者肝功能各项指标下降50%，但仍超过正常值2倍以上。无效：治疗3周后，患者肝功能各项指标未达到以上标准或病情加重。总有效=显效+有效。

2 结 果

2.12组患者ADILI分型结果比较 激素组患者肝细胞型10例，胆汁淤积型21例，混合型2例；药物组患者肝细胞型35例，胆汁淤积型5例，混合型7例，2组比较差异无统计学意义(χ2=5.28，P=0.061；P>0.05)。

2.22组患者治疗效果比较 治疗3周后，激素组患者总有效率为87.9%(29例)，药物组为80.9%(38例)，差异无统计学意义(P>0.05)；但激素组患者22例疗效显著，药物组17例疗效显著，差异有统计学意义(P<0.05)；激素组和药物组有效例数分别是7例和21例，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗效果比较(n)

表2 2组患者治疗前后肝功能指标结果比较

2.32组患者治疗前后肝功能指标结果比较 2组患者在治疗后较治疗前肝功能均有所恢复，肝功能指标均下降，且ALT、AST、ALP、γ-GGT、TB、DB水平下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)。激素组ALP、γ-GGT水平下降显著，恢复优于药物组(P<0.05)。见表2。

2.42组患者不良反应结果比较 激素组患者治疗中有3例血压升高，但不明显，差异无统计学意义(P>0.05)，另有2例血糖值略有升高，经查均有高血糖史，停服降糖药，其他无不良反应，提示激素组无明显的不良反应，和药物组比较，2组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

随着新药的不断推出及在临床上的广泛应用，ADILI的发生率逐年升高。一些常规的药物，如抗肿瘤的化疗药，抗结核药，解热镇痛药，免疫抑制剂，降糖降脂药，抗细菌、抗真菌、抗病毒药等均可导致ADILI[6]。最近有研究显示中药所致ADILI占4.8%～32.6%。个体体质不同，每种药物的不良反应也不同，加之大剂量滥用药物的影响，目前在我国肝病患者中，ADILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，但由于其临床表现不特异或较隐匿，常不能被发现或不能被确诊。既往研究表明，ADILI合并高胆红素血症的临床发病率较高，预后疗效不理想，已引起临床关注[7]。糖皮质激素和常规药物在治疗高胆红素血症合并ADILI是否具有临床效果，激素是否有明显优势，激素使用时机和剂量如何选择等方面的研究很少。

本研究2组患者治疗3周后，激素组总有效率为87.9%(29例)，药物组为80.9%(38例)，差异无统计学意义(P>0.05)，说明糖皮质激素和常规保肝药物在治疗上都能达到理想的临床效果。激素组22例患者疗效显著，药物组17例疗效显著，差异有统计学意义(P<0.05)，证明激素组显效优于药物组。2组患者治疗后ALT、AST、ALP、γ-GGT、TB、DB水平明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但激素组ALP、γ-GGT下降更显著。ALP是指一组底物特异性较低，在碱性环境中能水解很多磷酸单酯化合物的酶，需要镁、锰离子为激活剂。ALP广泛分布于机体的骨、肝、肠、胎盘等组织，主要用于阻塞性黄疸、原发性肝癌、继发性肝癌、胆汁淤积性肝炎的检测[8]。患者在肝功能受损时，肝细胞过度制造ALP，经淋巴道和肝窦进入血液，同时由于肝内胆道胆汁排泄障碍，反流入血液而引起血清ALP明显升高。γ-GGT在肝内主要存在于肝细胞质和肝内胆管上皮，肝功能受损时γ-GGT水平显著升高，更可达到正常值的10倍以上[9-10]。因此，ALP、γ-GGT不仅可作为检测高胆红素血症合并ADILI的重要指标，也是患者肝功能评价的重要参考指标。本研究激素组ALP、γ-GGT水平优于药物组的恢复效果，表明糖皮质激素治疗在患者肝功能恢复方面优于药物治疗，更有利于患者肝功能的康复。但2组不良反应例数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，显示糖皮质激素治疗胆红素血症合并ADILI安全可靠。

综上所述，在保肝治疗的基础上运用糖皮质激素治疗ADILI合并高胆红素血症具有更明显的效果，肝功能水平恢复较快，且不会引起不良反应，治疗过程安全。

[1]ZHANG Y,NIE Q.Study on the efficacy and safety of glucocorticoids in treating liver failure and hyperbilirubinemia[J].Chin J Gastroenterol Hepatol,2016,32(10):18-20.

[2]MUELLER R B,RESHITI N,KAEGI T,et al.Does addition of glucocorticoids to the initial therapy influence the later course of the disease in patients with early RA? Results from the Swiss prospective observational registry(SCQM)[J].Clin Rheumatol,2017,36(1):59-66.

[3]范作鹏，梁珊，聂巍，等．基于细胞计数试剂盒的药物淋巴细胞刺激试验在急性药物性肝损伤诊断中的应用[J]．临床肝胆病杂志，2016，32(8)：1562-1565．

[4]BLACK R J,JOSEPH R M,BROWN B,et al.Half of U.K.patients with rheumatoid arthritis are prescribed oral glucocorticoid therapy in primary care:a retrospective drug utilisation study[J].Arthritis Res Ther,2015,17(1):375-379.

[5]DRIFT S D,HOUWELING M,BOUMAN M,et al.Effects of a single glucocorticoid injection on propylene glycol-treated cows with clinical ketosis[J].Veterin J,2015,204(2):144-149.

[6]SHIMOKAZE T,AKABA K,SAITO E.Late-onset glucocorticoid-responsive circulatory collapse in preterm infants:clinical characteristics of 14 patients[J].Tohoku J Exp Med,2015,235(3):241-248.

[7]高岩，楚世峰，陈乃宏．人参皂苷Rg1通过糖皮质激素受体相关NF-κB信号通路发挥抗炎作用抵抗酒精性肝炎研究[J]．湖南中医药大学学报，2015，35(12)：1-4．

[8]PAZAR A,KOLGAZI M,MEMISOGLU A,et al.The neuroprotective and anti-apoptotic effects of melatonin on hemolytic hyperbilirubinemia-induced oxidative brain damage[J].J Pineal Res,2016,60(1):74-83.

[9]MORAES A C,PRADO J R,FARIA V P,et al.Clinical safety of dichlorvos(45%),cypermethrin(5%) and piperonyl butoxide(25%) administered by spray on the skin of cattle[J].Revista MVZ Cordoba,2015,20(S):4874-4883.

[10]孙雄伟．腺苷蛋氨酸治疗急性药物性肝损伤的临床疗效观察[J]．临床合理用药杂志，2016，9(24)：69-70．