慢性萎缩性胃炎动物模型研究进展

杨 洋，刘志新，瞿先侯，尹 璐,刘亚欣,杨 敏，刘 涛，魏 玮

(1. 中国中医科学院望京医院,北京 100102;2. 功能性胃肠病中医诊治北京市重点实验室，北京 100102；3. 北京四环制药有限公司，北京 100025；4. 北京中医药大学,北京 100029)

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是消化系统的常见病、多发病。慢性萎缩性胃炎伴肠化生(intestinal metaplasia，IM)或异型增生(Dysplasia，Dys)被认为是胃癌的癌前病变(PLGC),与胃癌的发生发展密切相关, 萎缩性胃炎和肠化发展为胃癌的概率为0.8%和1.8%，异型增生则为0.6%～8%[1]。因此,阻断和逆转PLGC,降低胃癌的发生一直是研究的热点。由于CAG病因复杂，西医学对CAG尚缺乏理想的治疗措施,而中医药辨证治疗疗效甚佳，不但能缓解症状，在延缓病理进展甚至逆转病变方面有一定优势[2]。 随着对 CAG 认识的不断深入和现代分子生物技术的发展，中医药治疗 CAG 的机制研究也得到了深入和发展。CAG动物模型是深入研究发生机制和评价相关药物效果的必不可少的工具。笔者浏览近年相关文献，将现有较为成熟的CAG模型分类叙述，并梳理目前常用的模型评价手段，为中医药实验科研提供参考。

1 西医病理模型

1.1化学造模法 由于不健康饮食习惯、不当用药等引起化学因素对胃黏膜的反复损伤，是CAG的重要病因之一，流行病调查显示，我国华东地区人群胃癌癌前病变相关的危险因素包括阿司匹林等非甾体抗炎药的使用、经常食用辛辣及腌制食品、H.pylori感染、饮酒、焦虑等[3]。实验中常利用化学试剂模仿高危因素对大鼠进行干预，选用的化学因素有N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(N-Methyl-N-nitroso-N’-nitroguanidine，MNNG)、氨水、去氧胆酸钠、抑酸剂、非甾体抗炎药、乙醇等。MNNG是一种亚硝胺制剂，它不依赖酶的代谢作用，能直接作用于胃黏膜上皮，可诱发DNA链上的碱基发生突变，具有致癌作用[4]，实验证实，MNNG饮水或灌胃可诱导出大鼠胃癌及胃癌前模型[5]；氨水模拟H.pylori感染状态下高氨对胃黏膜的毒性损害；去氧胆酸钠模拟胆汁反流损伤胃黏膜作用；非甾体抗炎药可使胃黏膜局部产生氧自由基, 引起血管内皮细胞损伤, 进而发生胃黏膜损害，同时能够抑制前列腺素的合成, 而前列腺素具有胃黏膜保护作用[6]；乙醇对胃黏膜具有刺激作用，能影响胃黏膜的屏障与组织变化，Bienia等[7]研究证实持续酗酒易致胃黏膜萎缩性炎症，萎缩的发生与嗜酒时间长短有关；高热盐水会造成大鼠胃上皮细胞增生和壁细胞的丢失,诱发胃小凹细胞増生和腺体萎缩[8-9]。以上因素造成反复的慢性损伤及炎症刺激致使胃固有腺体被破坏而发生萎缩。

张沥等[9]将7周龄健康SD大鼠随机化分为6组,正常喂养组(正常喂养,饮白开水)、正常对照组(25 ℃白开水灌胃, 每日1次,每次2.5 mL)、盐水组(25 ℃150 g/L氯化钠灌胃,每日1次,每次2.5 mL)、热水组(5 ℃蒸馏水灌胃, 每日1次,每次2.5 mL)、热盐水Ⅰ组 (55 ℃ 150 g/L氯化钠灌胃,每日1次,每次2.5 mL)、热盐水Ⅱ组 (55 ℃ 150 g/L氯化钠灌胃,每日2次,每次2.5 mL)。结果热盐水灌胃至10周, 大鼠胃黏膜出现萎缩，热盐水Ⅰ组及热盐水Ⅱ组之间大鼠胃黏膜改变无统计学差异。盐水、热水灌胃至10周, 2组大鼠胃黏膜均未见萎缩改变, 但延长灌胃至第24周时胃黏膜出现萎缩改变。林海燕等[10]采用2%水杨酸钠溶液2 mL灌胃，每日1次，连续6周，后3周结合饥饱刺激、游泳运动疲劳模型，6周可见模型组大鼠胃黏膜层变薄,不完整，腺体有不同程度的萎缩，固有层内可见毛细血管扩张瘀血，大量淋巴细胞浸润，间质内结缔组织增生，细胞大小形态不一。

长期抑酸导致高胃泌素血症, 可能诱发CAG[11]。魏玥等[12]采用雷尼替丁与MNNG联合造模,制成化0.03%雷尼替丁的特殊饲料供大鼠自由食用,期间不予其他食物，成功复制CAG模型。何伟等[13]对小鼠采用奥美拉唑低剂量组(6 mg/kg) 、高剂量组(30 mg/kg)及MNNG联合奥美拉唑灌胃24周，实验结果提示奥美拉唑组小鼠腺胃萎缩性胃炎、腺体不典型增生发生率均明显增加。奥美拉唑组小鼠胃癌发病率增加，其中MNNG+奥美拉唑低剂量组差异无统计学意义，MNNG+奥美拉唑高剂量组小鼠前胃癌明显增高，差异有统计学意义。

1.2手术造模法 常用的有胃空肠吻合术及弹簧幽门植入术。Roblescampos等[14]通过对进行胃部手术患者的随访研究发现，萎缩性胃炎及肠化与胆汁反流密切相关。胃空肠吻合术是将大鼠的胃窦大弯与空肠进行吻合；弹簧幽门植入术采用将金属弹簧置入幽门环而导致幽门环持久性扩张，两种手术均模拟胆汁反流，可成功复制CAG模型。董西林等[15]将健康成年雄性SD大鼠屈氏韧带以下4 cm处的空肠侧壁与胃大弯前胃部分的前壁，顺蠕动方向进行侧吻合，造模9个月后部分大鼠胃黏膜出现腺体萎缩，腺腔扩大，腺体数目减少。杨鸿等[16]通过对大鼠施行胃空肠吻合术合十二指肠横断术，术后14周出现胃黏膜萎缩，20周出现异型增生及假幽门腺化生。张玉禄等[17]将长约2 cm，直径0.2～0.3 cm的金属弹簧的前1/3从胃前壁距幽门环0.2 cm处插过幽门环进入十二指肠，用缝线将弹簧两端及中央固定。手术1周后开始每周每只大鼠灌胃60～70 ℃高盐热淀粉糊2次(含15%氯化钠)，每次2 mL，连续24周。24周后大鼠胃黏膜出现多灶性萎缩性，并部分伴有轻至中度不典型增生。以上手术造模法成模时间短，但常受术式影响，模拟的胆汁反流量无法确定, 所造成大鼠黏膜损伤的不一致，常同时段浅表与萎缩模型混杂。且手术后感染的高发使得动物死亡率较高。

1.3生化、免疫法 慢性萎缩性胃窦炎的发病与局部免疫活化有关系[18]。戴关海等[19]用同种大鼠的胃黏膜，生理盐水匀浆液，与完全福氏佐剂以1∶1比例配成乳剂，每只大鼠皮下注射0.3 mL，隔30 d再以相同剂量皮下注射1次，联合去氧胆酸钠、乙醇刺激，连续造模90 d，成功复制慢性萎缩性胃炎模型。张淑芹等[20]将Wistar大鼠(雌雄各半)皮下注射佐剂抗原(用同品系大鼠胃黏膜的生理盐水组织匀浆与Freund 佐剂1∶1配成乳剂)0.3 mL，3周后重复注射1次,单日禁食,双日饱食。6周后出现胃黏膜皱襞不规则,表层黏液细胞间质扩张、水肿、固有层增生,有嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润,幽门腺区有局灶性小肠上皮化生。

幽门螺杆菌(H.pylori)感染为CAG致病因素之一。1997年Lee等[21]从临床分离出H.pylori菌株SS1,此菌株能长期有效地定植在实验动物胃中,并成功在实验动物胃中产生慢性炎症、黏膜萎缩、肠上皮化生及不典型增生等病理变化。

1.4综合造模法 单因素模型造模时间长，模型稳定性差，多因素联合造模法可提高模型成型率，缩短成模时间。且慢性萎缩性胃炎病因复杂，故实验中常采用联合多种因素的综合造模法，模拟人类不健康生活习惯，使胃黏膜损伤和修复反复进行，更贴近临床发病机制。魏玥等[22]用120 mg/L的MNNG溶液灌胃，5 mL/kg，1次/d，配合自由饮用0.1%氨水溶液及进食含0.03%雷尼替丁的颗粒状饲料，3种因素联合建立CAG伴Dys大鼠模型。28周末造模成功。唐旭东等[23]利用灌胃接种H.pylori菌株SSI及20 g/L水杨酸钠与体积分数0.6的乙醇混合溶液方法建立H.pylori感染CAG模型，14周后检测H.pylori定植情况及胃窦黏膜病理。结果模型组慢性炎症及固有腺减少程度均明显高于单纯H.pylori感染组、单纯水杨酸钠乙醇灌胃组。

各种因素的恰当组合是诱导稳定模型，探索CAG发病及治疗机制的前提。但不同因素的选用或药物剂量的不同均可造成模型的差异。如不同浓度MNNG可诱导出大鼠前胃(无腺体区)鳞癌和后胃腺癌[24]。孔祥茹等[25]采用MNNG自由饮用联合灌胃、雷尼替丁饲料、饥饱失常、烫热高盐饮食能成功诱导大鼠胃癌前病变模型；但联合大剂量MNNG灌胃使PLGC诱变率降低，死亡率上升，并出现明显前胃鳞状上皮病变。在人类胃鳞癌属特殊类型胃癌，发病率不足1%。实验选择MNNG剂量时应考虑所需模型病理类型。谢晶日等[26]将雄性大鼠分为3组，A组予单纯MNNG灌胃,B组予MNNG复合热盐水及雷尼替丁饲料饮食，C组予MNNG乙醇溶液灌胃复合热盐水及雷尼替丁饲料饮食造模，3组均加用饥饱刺激。A组19周造模成功，B组14周造模成功，C组12周造模成功，提示复合加乙醇可以促进MNNG溶解,提高诱发率,缩短造模时间。但同时冯秀雪等[27]研究发现30%乙醇灌胃10周后出现肝细胞脂肪变，汇管区血管、血窦及小叶中央静脉扩张充血，但未出现坏死及纤维化。故采用乙醇复合法应慎重选择乙醇浓度及干预频率。

1.5其他 含马兜铃酸中药关木通提取物可以在较短时间内形成理想的胃癌前病变模型。李春英等[28]将SD 大鼠隔日给予关木通乙醇提取物(主要成分马兜铃酸)不同剂量灌胃1次。10周时各剂量组可见前胃黏膜乳头状瘤增生。马兜铃酸5.0 mg/kg、10.0 mg/kg剂量组即可见胃癌前病变。造模15周时，马兜铃酸5.0 mg/kg、10.0 mg/kg剂量组及其以上剂量组的胃癌前病变发生率高达100%。造模20周时，可见多数动物发生胃癌。

钴60(60Co)具有极强的辐射性，金东明等[29]对大鼠采用氨水自由饮用30 d，期间60Co照射1次。造模组胃黏膜壁细胞减少,壁细胞出现大量空泡样变性,腺体萎缩,黏膜厚度变薄,黏膜层及黏膜下层有大量炎细胞浸润,胃窦G细胞减少,部分大鼠胃黏膜出现了明显的肠上皮化生。成功复制慢性萎缩性胃炎模型。

2 病症结合模型

CAG病症结合模型实际上是在单纯CAG疾病模型的基础上,复合中医证候模型。陈小野等[30-31]采用主动免疫加脱氧胆酸钠和阿司匹林水溶液交替饮用法进行疾病造模, 在CAG 造模基础上进行脾虚证、肝郁证和肾虚证复合造模。脾虚证造模采用耗气破气加饥饱失常法, 肝郁证造模采用夹尾加肾上腺素注射法, 肾虚证造模采用甲基硫氧嘧啶(MTU)饮用法。不同证型的模型CAG 大鼠, 胃腺体萎缩、胃黏膜炎症等病理改变存在差别, 以脾虚、肾虚证为显著；并发现模型肝脏出现肝组织纤维化、点状坏死灶、血浆ALT、AST活性、炎细胞浸润，程度等以肾虚型胃炎为最重。

陆为民等[32]采用MNNG自由饮用、雷尼替丁灌胃、饥饱失常的综合法造模20周,结果发现，模型组大鼠胃黏膜形态有典型的CAG病理改变,且肝、脾、胸腺质量减轻, 血液RBC-IC花环率、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血栓素B2(TXB2)、6酮前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)含量及TXB2/6-keto-PGF1α比值增高,RBC-C3b 受体花环率、SOD、GSH-Px活力降低，表明大鼠血管收缩功能及血小板聚集作用紊乱、抗氧化功能及红细胞免疫功能降低。与临床CAG癌前病变气虚血瘀证表现有较好的一致性。

徐珊等[33]复制大鼠肝郁证、脾虚证、湿热证的CAG病证结合模型，在CAG模型复制的同时, 脾虚CAG组第7周开始采用苦寒泻下(每日灌胃生大黄煎剂)加饥饱失常法(采取单日禁食,双日足量喂食，连续4周。)建立脾虚证候模型。肝郁组第7周开始采用夹尾刺激(30 min/d),同时每7 d腹侧皮下注射肾上腺素0.1 mg 1次,共注射4次,造模4周。湿热第7周开始撤除普通饲料, 换用高糖高脂饲料喂养大鼠;同时每天将大鼠置入造模箱内(恒温干燥箱内置超声雾化器和湿温度表),调节箱内温度(33±2)℃ , 相对湿度(95±3)% ，每天2 h。造模第4周发现不同证型的CAG大鼠胃黏膜炎症和萎缩程度存在差异。脾虚组大鼠胃黏膜炎症和萎缩程度明显重于肝郁组和湿热组大鼠, 肝郁组和湿热组大鼠胃黏膜炎症和萎缩程度差异无显著性, 说明CAG大鼠胃黏膜炎症和萎缩程度与证候有一定的相关性。

3 模型评价

3.1病理组织学 CAG诊断金标准为病理组织学诊断，目前无论京都共识[34]还是中国慢性胃炎共识意见( 2012年，上海)[35]，病理诊断仍沿用直观模拟评级法，动物实验仍参考临床，判断腺体萎缩病理组织学分级、肠上皮化生及异型增生分度。

3.2胃分泌功能 CAG常伴有胃分泌功能的减低，故通过病理组织学研究，胃泌素及血清蛋白酶原可一定程度反应胃黏膜萎缩的程度[36-37]。故评价模型时常测量胃泌素、胃蛋白酶原，甚至测量胃液pH值来评价模型及干预效果。谢晶日等[38]采用MNNG自由饮用，0.3 g/kg雷尼替丁喂养，配合饥饱失常等综合方法进行造模，3个月后观察到模型组大鼠胃液pH值较正常组明显升高，同时，病理上黏膜萎缩，黏膜腺体排列紊乱，复制模型成功。

3.3病症结合模型评价 大鼠CAG模型评价指标主要为病理变化，同时在造模阶段和干预阶段各组大鼠一般情况及宏观表征情况可为病证结合模型评价提供参考。在造模阶段，模型组大鼠出现偏小，皮毛散乱，黯淡无光，蜷缩少动喜扎堆，反应迟钝，大便不成形，或便粒干结较小、耳廓唇周及爪甲发白等，符合中医理论的脾胃虚弱表现;尾部紫暗，舌质瘀紫则为瘀毒阻络的表现[39]。也有研究借助生化指标评价证候[32]，更多的病症结合CAG模型则缺乏中医证候的评价[30-31，33]。中医证候的动物模的诊断依据应包括在状(本证)、病因 (正证)、治疗(反证)、相关因素(位证)、客观指标(佐证)5个方面[40]。在CAG中，诊断与评价病证结合模型仍缺乏统一标准。

3.4其他评价 邹世洁等[41]观察大鼠慢性萎缩性胃炎证病结合模型脾虚组、肝郁组和肾虚组的心、肺、肝、脾、肾、胸腺、胃、十二指肠、空肠、气管、颌下腺等脏器的组织病理。CAG造模采用脱氧胆酸钠和阿司匹林水溶液交替饮用加免疫损伤法, 脾虚造模采用耗气破气加饥饱失常法, 肝郁造模采用钳夹激怒加肾上腺素注射法, 肾虚造模采用MTU饮用法。结果与对照组比较:各实验组脏器组织病理均有明显的萎缩性改变,严重程度肾虚组>肝郁组和脾虚组；变性(坏死)改变方面以肾虚组最为明显;炎症改变以肾虚组较为明显;细胞免疫功能下降方面, 以脾虚组和肾虚组最为明显;脾虚组和肝郁组有一定的体液免疫功能下降表现。本实验重视慢性造模的证病结合模型其他脏器组织病理的观察, 提示CAG大鼠其他脏器也存在萎缩改变，具有一定意义。

4 小 结

CAG是消化系统难治病，目前没有特效药，疾病的发生发展十分复杂。CAG的动物模型的建立，是深入探讨其本病的发病机制及疗效机制的基础。中医药治疗本病，机制研究不明确。而中医CAG病症结合动物模型仍存在问题。首先多在塑造西医疾病模型后加载中医因素干预，以期复制中医证候。而在临床实践中疾病与证候应具有密切的关联性,也应具有发展阶段的同步性,这种病证结合造模方法割裂了病与证的联系，不符合中医临床实践，也不符合中医理论的要求。其次，人和实验动物宏观和微观的疾病变化规律也不完全一致，无法将人的证候评价标准复加到动物身上，还需寻求证候本质与疾病病理状态关联性大的检测指标评价模型的状态。故为了全面、客观地认识CAG疾病病理生理变化发展，进行中药药理机制研究和中药药效的评价, 仍需深入研究动物模型。

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