新生儿坏死性小肠结肠炎相关标志物的研究进展

杨盛男

摘要 新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿期常见疾病，主要临床表现有腹胀、呕吐、便血等。其病情一般较严重，进展快，病死率高，严重威胁患儿的生命安全。早期诊断对患儿的预后具有重要的意义。本文介绍新生儿坏死性小肠结肠炎相关标志物的研究进展。

关键词 新生儿坏死性小肠结肠炎；相关标志物；新进展

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是由围产期多种致病因素导致的，以腹胀、呕吐、便血为主要症状的急性坏死性肠道疾病，为新生儿期常见的疾病，尤其是胎龄<36周的早产儿。NEC的总体发病率约（03～2.4）/1000活产儿，在极低出生体重儿（<1500g）的发生率为5%～10%，且本病病情一般较严重，进展快，内科治疗手段有限，外科手术时机难把握，故早期及晚期预后欠佳，病死率为20%～30%。因此NEC早期诊断尤为重要，但本病早期的临床症状非常不典型，胃肠道症状仅为胃潴留、呕吐及腹胀、便血，X线及超声检查对本病的诊断特异性较高，但受检查人员的主观因素限制，对于本病早期检查帮助有限。近年来，诸多学者开始研究新生儿坏死性小肠结肠炎的血清及尿便标志物，寻找足够敏感和特异性的标志物来对本病进行更客观的早期诊断。本文就新生儿坏死性小肠结肠炎的标志物研究进展进行总结。

CRP及PCT

CRP为肝脏产生的急性期反应物，在机体感染、炎症或组织损伤时可出现水平升高。一般出现在感染后6～8h开始升高，与感染程度呈正相关，24～48h达峰值；PCT为人类降钙素的前体物质，在全身细菌感染后4h后即可检测到，6h后上升，且于24h内保持该水平。张爱梅等对NEC患儿进行早期CRP及PCT水平的监测后发现，NEC早期PCT开始增高，较CRP升高更为敏感，且随着有效的治疗，病情的恢复，两指标可显著下降，因此对NEC早期诊断、病情演变及随访治疗效果的评估有重要价值。临床检测PCT及CRP简单易行，对患儿的创伤小，采血量少。但胡晓艳等对60例NEC病例研究中发现，NEC只有合并感染后PCT及CRP才会相应升高，但并非所有NEC病例都合并感染，所以检测感染指标CRP及PCT的特异性差，容易造成早期NEC漏诊。

细胞因子IL-6、IL-8及TNF-α

IL-6主要为淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞以及多种肿瘤细胞产生；IL-8主要为单核一巨噬细胞产生，吸引和激活中性粒细胞；TNF-α为巨噬细胞产生的抗炎因子，IL-6、IL-8及TNF-α均为炎性介质，参与肠上皮凋亡，进而导致肠道黏膜炎症级联反应，最终导致NEC的发生。冯中静对40例NEC病例进行研究发现，IL-6及TNF-α含量明显高于对照组，表明IL-6与TNF-α升高与NEC相关；同时，李粹等对30例NEC病例研究发现IL-6、IL-8及TNF-α等细胞因子水平升高，与NEC严重程度有相关，但在NEC早期上述细胞因子水平没有明显变化。因此，细胞因子IL-6、IL-8及TNF-α在NEC中参与炎症级联反应，与NEC严重程度有相关性，但在早期诊断中无特异性。

S100A12蛋白

S100A12蛋白为中性粒细胞分泌的低分子量的钙结合蛋白，具有促进炎性反应的作用。JenkeAC等研究发现极低出生体重儿发生NEC的临床症状前24h内肠道细菌出现9.8倍的扩增，同时发现粪便S100A12蛋白含量和肠道菌群同时升高，认为粪便S100A12升高与NEC发病相关。申宇站等研究50例NEC病例发现其粪便及血清中S100A12蛋白水平与同时期住院的黄疸相比明显升高，敏感性为87.5%。粪便S100A12有较高的肠道特异性，血清S100A12操作简单易行，可作为早期发现NEC及判断预后的标志。。但对于S100A12的水平和NEC疾病分期的研究仍需要进一步临床试验。

粪钙卫蛋白

钙卫蛋白为中性粒细胞和巨噬细胞等的含钙蛋白产生，为S100蛋白成员，表达有组织或细胞特异性，广泛地分布在人体细胞、组织以及体液中，粪便钙卫蛋白（FC）含量为血浆钙卫蛋白含量的6倍，没有性别差异，结构稳定，可在粪便中维持7d。ZhangM在研究17例NEC的早产儿病例中发现FC在疾病的早期即可出现，对NEC早期诊断有帮助。FC检测为非侵入性操作，其灵敏度和特异性高，和疾病严重程度相关，但同样FC水平与NEC的分期也需要进一步研究。

肠脂肪酸结合蛋白

肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）为小肠单层柱状上皮分泌的一种小分子的水溶性蛋白，占成熟细胞基质蛋白的2%。在肠黏膜缺血早期I-FABP即可释放入血，通过细胞膜、毛细血管、毛细淋巴管及门静脉进入血循环，最终从尿液排出体外，因此检测血与尿I-FABP水平可反映肠缺血情况。SchurinkM等对22例（24-361周的早产儿研究发现，血清I-FABP>19ng/mL，尿液I-FABP>232ng/mL可作为早期NEC的诊断的标志，同时血清I-FABP>91ng/mL，尿液>2116ng/mL，可作为疾病进展出现合并症的表示，提前进行外科干预。但I-FABP在早产儿和足月儿中的含量还需要进一步研究。

肠三叶因子（TFF3）

TFF3为分布在胃肠道、泪腺、鼻黏膜、前列腺、子宫、大脑、气管及肺部的小分子多肽类物质，其中以全小肠和大肠上皮为主，对肠黏膜损伤有再生、修复以及抗凋亡作用。张妮等对48例危重症患儿胃肠损伤研究发现，TFF3含量升高，对早期急性胃损伤有一定诊断价值，但其特异性差；NgEW等进一步发现在20例NEC早产儿研究中TFF3水平升高，但对早期NEC的特异性低。

糞便标本在肠梗阻患儿留取困难，且尿便标本不能根据病情变化实时留取，外周血中I-FABP及TFF3等标本的留取虽容易，但动态监测时要反复采集静脉血，早产儿尤其极低出生体重儿循环血量有限，增加医源性失血。同时上述众多指标虽对早期NEC的诊断有一定的指导意义，但大多数的研究都处于小样本单中心研究阶段，缺乏大样本多中心的实验论证。联合两个以上指标进行诊断，明确诊断的界定值，进一步提高诊断敏感性和特异性，为今后的研究方向。endprint