非杓型高血压靶器官损伤及时间治疗学的研究进展

傅雪玲 综述，向常清 审校

(1.三峡大学附属仁和医院心内科，湖北宜昌 443000；2.宜昌市第二人民医院(三峡大学第二人民医院)重症医学科，湖北宜昌 443000)

大多数原发性高血压(后简称高血压)患者都伴有多种心血管危险因素。在生理状态下，血压并非一成不变，而是处于一种有规律的动态变化中，高血压患者血压的波动也存在某种节律性。1998年，学者首次对血压的昼夜节律进行归类：将夜间血压均值与白昼血压均值比较下降10%～20%归为昼夜血压正常型或杓型；夜间血压下降0%～10%为血压昼夜节律消失型或非杓型。临床资料显示，非杓型高血压对心、肾、脑等靶器官的损伤较杓型高血压更为严重。因此，合理地选择用药时间，能够使药物的降压效应与血压的波动节律相一致，减少血压的变异性和对靶器官的损伤。本研究就原发性非杓型高血压靶器官损伤机制及时间治疗学的研究进展进行如下综述。

1 非杓型高血压的形成机制

正常的24 h血压波动呈双峰一谷的长柄杓型曲线状态。通常早晨起床后4～6 h内血压逐渐升高，到10时左右达到1 d中的最高峰值；之后血压逐渐下降，直到16时左右再次逐渐上升，于18时左右达到1 d中的第二高值，之后再次逐渐下降，直到凌晨3时左右，血压降至1 d中的最低值。根据24 h动态血压的变异率，非杓型血压为夜间血压下降<10%者，杓型血压为10%～20%者，深杓型血压为>20%者，反杓型血压为夜间血压不降反升者。

目前认为，非杓型高血压的形成机制主要有4种。(1)自主神经调节紊乱。在自主神经的正常调节作用下，从早晨起床后血压开始逐渐升高，夜间则逐渐下降；当自主神经的调节发生紊乱时，有可能导致夜间的血压升高，出现高血压的血压波动状态[1]。(2)对Na+敏感。高血压患者中对Na+敏感者由于肾小球滤过率下降及肾小管重吸收加强，更容易伴有肾脏损伤。有报道指出，肾功能受损者具有更高的非杓型高血压发生比例[2]。(3)睡眠质量。有资料显示，高血压患者中睡眠质量较差或伴有呼吸暂停综合征者非杓型高血压的比例更高；持续气道正压通气能够改善睡眠质量，并逆转非杓型高血压[3]。(4)褪黑素分泌失调。褪黑素是由松果体分泌的化学介质，对于调节人体生物节律具有重要作用，其分泌节律与血压波动具有正相关；如果褪黑素分泌发生失调，则血压的昼夜波动将发生变化。非杓型高血压患者夜间褪黑素分泌减少，因而夜间的血压增高[4]。

2 非杓型高血压对靶器官损伤机制

2.1 非杓型高血压对心脏的损伤机制 高血压患者常常伴有左室肥厚(LVH)，临床数据显示[5]，高血压合并LVH者心血管事件(猝死、心律失常、冠心病、心力衰竭)的发生率明显增多，由此LVH被视为这些恶性事件的独立危险因素。文献[6]指出，非杓型高血压患者中，LVH的发生率更高。研究证明[7]，血压的负荷状态和夜间血压变异性可作为靶器官损伤的观察指标，若血压负荷>40%或舒张功能减退达到60%～70%时，LVH的发生率将大大增加。MAGDAS等[8]在对高血压患者进行超声心动图检查及24 h动态血压监测后，对左室质量指数(LVMI)和血压变异性参数进行分析，证实LVH与夜间血压下降水平呈明显负相关。KARAKAS等[9]在对高血压患者进行超声心动图检查及24 h动态血压监测后，发现非杓型高血压患者的室间隔(IVS)、左室后壁(PW)、左室重量(LVM)和左室重量指数(LVMI)等指标较杓型高血压患者明显增加，而左房内径(LAD)、心房收缩期充盈峰值流速(APFV)和A/E比值等指标较杓型高血压患者明显降低，由此也证明非杓型高血压更容易导致LVH和舒张功能减退。

2.2 非杓型高血压对肾脏的损伤机制 国内学者报道[10]，在血尿素氮、肌醉正常且尿蛋白阴性的情况下，对高血压患者检测尿微量蛋白，结果显示非杓型高血压患者的尿微量蛋白高于杓型高血压患者，证明非杓型高血压患者肾损伤较早。非杓型高血压患者昼夜血压波动节律减弱，夜间血压较高，肾脏于更长时间内处于高负荷状态。当收缩压增高时，肾小球内压力增高致使肾小球滤过率降低；而舒张压增高时，肾小管因肾脏血流量的减少导致重吸收障碍；由此，逐渐造成肾实质缺血、肾小球纤维化、肾小管萎缩和间质纤维化，最终肾功能发生衰竭。

2.3 非杓型高血压对脑的损伤机制 高血压对于动脉粥样硬化的发展有重要作用。文献[11]显示，夜间血压下降幅度较小(非杓型高血压)与脑卒中关系密切。朱扬等[12]通过对脑梗死患者进行24 h动态血压监测后发现，非杓型高血压患者的脑梗死发生率明显高于杓型高血压患者，原因可能是非杓型高血压具有更高的靶器官损伤率。

3 非杓型高血压时间治疗学的研究进展

3.1 高血压的时间治疗学 时间治疗学指以人体的生物时间为参照，在选择药物制剂、给药时间或给药技术的时候，尽量使药物效应与生物节律相符合，达到最佳治疗效果[13]。高血压的时间治疗学是指在选择药物和给药时间时，充分考虑到药物的作用效应和血压的波动节律，尽量恢复正常的血压波动，减小变异性，减轻对靶器官的损伤。

对高血压患者采用时间治疗学，目的在于使白天、夜间及24 h血压平均值都降至正常，将异常的血压波动模式转变为杓型模式，降低心血管恶性事件的发生率。因此，高血压患者的降压治疗有以下3个目标：平稳降低血压的整体水平、将血压的波动维持在杓型状态、抑制晨起后的血压晨峰出现。

3.2 血压的评价指标 动态血压监测(ABPM)在近年来越来越广泛地应用于指导降压治疗和评价降压效应。其中谷峰比值(T/P)和平滑指数(SI)这2项参数常用来评价降压效果。T/P是指服药后最小降压效应与最大降压效应之间的比值，用来评估药物作用的时间和血压的平稳度，是重要的降压评估指标。美国食品和药品管理局(FDA)认为，T/P>50%即代表日服1次就可达到24 h平稳降压。SI是指服药后每小时降压幅度均值与每小时降压幅度标准差的比值，也用于评估用药后血压的平稳性。由于SI含有24 h内每小时的血压波动信息，因此SI越高，则24 h内的降压效应越平稳。有研究显示[14]，SI的重复性优于T/P，故对于降压平稳性的反映也更加可靠。

3.3 非杓型高血压患者的择时用药 在我国高血压患者的治疗中，往往缺乏个性化的治疗方案。原因是国内大部分高血压患者的诊疗是以血压的偶然测量作为依据，很少有患者采用动态血压进行监测，忽略了血压异常波动节律的控制。临床上经常发现，不少高血压患者每天早上服药1次，药物很难在1 d中平稳控制血压波动，特别是非杓型高血压患者。因此，对于此类患者，必须建议根据动态血压的监测结果制订个性化的用药方案。

周江花[15]报道，在对高血压患者采用动态血压监测(ABPM)，评估患者的血压模式、血压水平和血压变异性等参数后，依据时间治疗学制订个性化降压治疗方案，对于日间和夜间收缩压均持续较高者采用长效钙拮抗剂，对于仅夜间血压升高的非杓型高血压患者采用长效血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张受体拮抗剂，对于仅心率较快的高血压患者采用美托洛尔缓释片，绝大部分患者的血压异常模式在6～8周后均转为正常模式，同时血压水平也降至正常，表明ABPM可以为高血压患者(包括非杓型高血压患者)在制订时间治疗学降压方案上提供强有力的参考。周华鸣等[16]为了研究不同的用药时间对晨起血压升高的影响，分别在晚上睡觉前和清晨起床后给患者服用血管紧张素转换酶抑制剂，结果发现，睡前服用更能够控制清晨的血压升高且夜间血压也未见大幅下降，由此推断，非杓型高血压患者可能更适合晚上服药，且有助于将非杓型状态转变为杓型状态。

4 小 结

综上所述，非杓型高血压对于心、脑、肾等靶器官的损伤更为严重。在临床高血压患者的诊治过程中，进行动态血压监测能为时间治疗学提供更有价值的参考。采用个性化的降压方案，在维持血压整体平稳的同时，将血压的波动维持在杓型状态且抑制晨起后的血压晨峰是高质量降压治疗需要实现的目标。

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